Holenderskie badanie kohortowe dotyczące ostrego zakażenia wirusem HIV (NOVA)

Uzasadnienie: Istnieje ponowne zainteresowanie znalezieniem lekarstwa na zakażenie wirusem HIV. Ostatnie badania pokazują, że w wybranej grupie osób rozpoczęcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (cART) we wczesnej fazie infekcji skutkuje długotrwałym brakiem wiremii po przerwaniu leczenia po długotrwałym leczeniu. Ci pacjenci są opisani jako ci, którzy osiągnęli „remisję wirusową po leczeniu”. Istnieje wiele nierozwiązanych kwestii dotyczących tego, które czynniki wirusologiczne i immunologiczne determinują, które osoby osiągają „remisję wirusową po leczeniu”. Pierwsze badania sugerują, że wczesne zmniejszenie rozmiaru rezerwuaru wirusa i potencjalne towarzyszące mu zachowanie funkcji odpornościowych mogą być ważnymi czynnikami. Ponadto pacjenci, którzy inicjują cART podczas ostrej infekcji, są potencjalnymi kandydatami do dodatkowych strategii terapeutycznych, takich jak środki odwracające latencję (LRA) lub szczepienie terapeutyczne.

Cele: Głównym celem badania NOVA jest ustanowienie prospektywnego badania kohortowego pacjentów, u których inicjowano cART w fazie ostrej infekcji, w celu osiągnięcia „remisji wirusowej po leczeniu”. Celem drugorzędnym jest scharakteryzowanie czynników wiroimmunologicznych, które korelują z osiągnięciem kilkuletniej „remisji wirusologicznej po leczeniu” u tych pacjentów.

Projekt badania: Prospektywne badanie kohortowe. Populacja badana: populacja badana obejmuje pacjentów, u których zdiagnozowano AHI (stadium I-V Fiebiga, 20 w każdym stadium). Jako grupę kontrolną jedynie w celu porównania rezerwuaru wirusowego węzłów chłonnych i odpowiedzi immunologicznych po 3 latach cART, włączonych zostanie 20 pacjentów dobranych pod względem wieku, którzy rozpoczęli cART w przewlekłej fazie infekcji. Ta grupa kontrolna jest rekrutowana w celu dostarczenia PBMC i próbki LN do celów porównawczych. Pacjenci będą rekrutowani przez okres 5 kolejnych lat.

Interwencja: Pacjentom ze zdiagnozowanym ostrym zakażeniem wirusem HIV (AHI) proponuje się natychmiastową standardową cART pierwszego rzutu. Od pacjentów, którzy wyrazili na to zgodę, w kilku punktach czasowych zostaną pobrane próbki w celu przeanalizowania wielkości i charakterystyki rezerwuaru wirusa oraz towarzyszącej mu funkcji immunologicznej. Trzy grupy są tworzone w oparciu o przygotowanie poszczególnych pacjentów do udziału w ekstensywności pobierania próbek. Pacjenci, którzy zaakceptują wczesne leczenie i obserwację, ale odmówią pobrania dodatkowych próbek krwi i tkanek (węzłów chłonnych, GALT i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF)) są włączani do grupy 1 („standardowej”) i przeprowadzane są tylko rutynowe procedury diagnostyczne. Do grupy 2 („mniej inwazyjne”) zalicza się pacjentów, którzy oprócz rutynowego monitorowania poddają się leukaferezie, pobraniu nasienia i krwi do PBMC oraz analizom wirusologicznym. W grupie 3 („rozszerzonej”) zostaną pobrane dodatkowe próbki tkanek i płynu mózgowo-rdzeniowego do proponowanych analiz wirusoimmunologicznych.

Główne parametry badania / punkty końcowe: Zbadamy wielkość, zmienność i lokalizację rezerwuaru (pro)wirusowego oraz właściwości odpowiedzi immunologicznej swoistej dla wirusa HIV i powiążemy je z osiągnięciem i/lub czasem trwania „remisji wirusowej po leczeniu”. Ponadto zbadamy czynniki determinujące latencję w różnych komórkach gospodarza, ich wrażliwość na indukcję wirusów zdolnych do replikacji przez różne czynniki oraz potencjalne zastosowanie tych czynników w „remisji wirusowej po leczeniu”.

Taka konfiguracja umożliwia kierowanie czasem trwania cART w oparciu o parametry wiro-immunologiczne i dostosowanie cART w przypadku, gdyby w przyszłości dostępne były lepsze strategie cART. Ponadto, w oparciu o dostępne dane, które pokazują zachowanie odporności i zmniejszenie rozmiaru rezerwuaru wirusa, pacjenci z AHI, którzy wcześnie rozpoczynają terapię, mogą lepiej reagować na przyszłe strategie leczenia, takie jak szczepienia terapeutyczne lub LRA.

Charakter i zakres obciążenia oraz ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą: Oferowanie leczenia we wczesnym stadium zakażenia wirusem HIV jest obecnie zalecane w wytycznych klinicznych dotyczących leczenia zakażenia wirusem HIV 1. Zalecenie to opiera się na badaniach wykazujących poprawę wskaźników progresji choroby 2;3 zmniejszenie ciężkości ostrej choroby, obniżenie punktu wirusowego (związanego z progresją choroby) 4;5;6 oraz zmniejszenie wielkości rezerwuaru wirusa 7. Ciężar i ryzyko związane z udziałem w badaniu są związane z pobieraniem próbek tkanek: biopsjami wycięcia węzłów chłonnych, biopsjami esicy i nakłuciem lędźwiowym w trzecim i leukaferezą w dwóch punktach czasowych podczas badania (tydzień 0 (linia wyjściowa), tydzień 24 i 3 lata). Ryzyko związane z pobieraniem próbek uważa się za minimalne (zob. również rozdział dotyczący pobierania próbek). Ponadto, ponieważ potencjalne przerwanie stosowania cART w przyszłości może zależeć jedynie od wielkości rezerwuaru (tkankowego) wirusa, pobieranie próbek uważa się za konieczne w celu uzyskania wskazówek dotyczących leczenia. Aby zminimalizować obciążenie związane z wizytami studyjnymi, staramy się łączyć wizyty rutynowej opieki klinicznej z rutynowymi wizytami klinicznymi.