Nederlandse cohortstudie naar acute hiv-infectie (NOVA)

Achtergrond: Er is hernieuwde belangstelling voor het vinden van een remedie voor HIV-infectie. Recente studies tonen aan dat bij een selecte groep individuen de start van antiretrovirale combinatietherapie (cART) tijdens de vroege fase van infectie resulteert in langdurige afwezigheid van viremie na onderbreking van de behandeling na langdurige behandeling. Van deze patiënten wordt beschreven dat ze een "virale remissie na de behandeling" hebben bereikt. Er zijn veel onopgeloste kwesties met betrekking tot de vraag welke virologische en immunologische factoren bepalen welke individuen een "virale remissie na behandeling" bereiken. Eerste studies suggereren dat de vroege reductie van de grootte van het virale reservoir en het mogelijk daarmee gepaard gaande behoud van de immuunfunctie belangrijke factoren kunnen zijn. Bovendien zijn patiënten die cART starten tijdens acute infectie potentiële kandidaten voor aanvullende therapeutische strategieën, zoals latency reversing agents (LRA's) of therapeutische vaccinatie.

Doelstellingen: De primaire doelstelling van de NOVA-studie is het opzetten van een prospectieve cohortstudie van patiënten die cART starten tijdens de acute infectiefase, gericht op het bereiken van "virale remissie na behandeling". Het secundaire doel is het karakteriseren van de viro-immunologische factoren die correleren met het bereiken van "virale remissie na behandeling" gedurende meerdere jaren bij deze patiënten.

Onderzoeksopzet: prospectieve cohortstudie. Studiepopulatie: De studiepopulatie omvat patiënten met de diagnose AHI (Fiebig stadium I-V, 20 in elk stadium). Als controlegroep alleen voor vergelijking van het virale reservoir van de lymfeklieren en immuunresponsen na 3 jaar cART, zullen 20 patiënten van dezelfde leeftijd worden opgenomen die met cART beginnen in de chronische fase van infectie. Deze controlegroep wordt gerekruteerd om PBMC's en een LN-monster te verstrekken voor vergelijkingsdoeleinden. Patiënten zullen worden geworven over een periode van 5 opeenvolgende jaren.

Interventie: Patiënten met de diagnose acute hiv-infectie (AHI) krijgen onmiddellijk standaard eerstelijns cART aangeboden. Bij instemmende patiënten zullen op verschillende tijdstippen monsters worden genomen om de grootte en kenmerken van het virale reservoir en de bijbehorende immuunfunctie te analyseren. Er worden drie groepen samengesteld op basis van de bereidheid van individuele patiënten om deel te nemen aan de uitgebreidheid van de bemonstering. Patiënten die vroege behandeling en follow-up accepteren, maar aanvullende bloed- en weefselafname (lymfeklier, GALT en cerebrale spinale vloeistof (CSF)) afwijzen, worden opgenomen in groep 1 ("standaard") en alleen routinematige diagnostische procedures worden uitgevoerd. Patiënten die bereid zijn om, naast routinematige monitoring, leukaferese, sperma- en bloedafnames voor PBMC en virologische analyses te ondergaan, worden opgenomen in groep 2 ("minder invasief"). In groep 3 ("extended") zullen aanvullende weefsel- en CSF-monsters worden uitgevoerd voor de voorgestelde viro-immunologische analyses.

Belangrijkste studieparameters / eindpunten: We zullen de grootte, variabiliteit en lokalisatie van het (pro)virale reservoir en de eigenschappen van HIV-specifieke immuunrespons onderzoeken en deze relateren aan het bereiken en/of de duur van 'virale remissie na behandeling'. Daarnaast zullen we de factoren bestuderen die de latentie in de verschillende gastheercellen bepalen, hun gevoeligheid voor inductie van replicatie-competent virus door verschillende agentia en de mogelijke toepassing van deze agentia in "virale remissie na behandeling".

Deze opstelling maakt het mogelijk om de duur van cART te sturen op basis van viro-immunologische parameters en om cART aan te passen voor het geval er in de toekomst betere cART-strategieën beschikbaar komen. Bovendien, op basis van de beschikbare gegevens die het behoud van de immuniteit en de vermindering van de grootte van het virale reservoir laten zien, kunnen de AHI-patiënten die vroeg met de therapie beginnen, beter reageren op toekomstige genezingsstrategieën zoals therapeutische vaccinatie of LRA's.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgerelateerdheid: Het aanbieden van behandeling bij vroege hiv-infectie wordt momenteel aanbevolen in klinische richtlijnen voor de behandeling van hiv-infectie 1. Deze aanbeveling is gebaseerd op onderzoeken die verbetering van markers van ziekteprogressie 2;3 afname van de ernst van acute ziekte, verlaging van het virale instelpunt (geassocieerd met ziekteprogressie) 4;5;6 en een verkleining van het virale reservoir 7 aantonen. De belasting en risico's verbonden aan deelname aan het onderzoek houden verband met weefselbemonstering: excisiebiopten van de lymfeklieren, sigmoïdbiopten en lumbaalpunctie op drie en leukaferese op twee tijdstippen tijdens het onderzoek (week 0 (baseline), week 24 en 3 jaar). De risico's van bemonstering worden als minimaal beschouwd (zie ook paragraaf over "bemonstering"). Bovendien, aangezien mogelijke stopzetting van cART in de toekomst alleen kan worden bepaald door de grootte van het (weefsel) virale reservoir, wordt de bemonstering noodzakelijk geacht voor de begeleiding van de behandeling. Om de belasting van studiebezoeken tot een minimum te beperken, streven we ernaar bezoeken voor routinematige klinische zorg te combineren met routinematige klinische bezoeken.