Studie av de PTH-oberoende effekterna av Encaleret på mineralhomeostas hos personer med postkirurgisk hypoparatyreos (PSH)

• INKLUSIONSKRITERIER:

Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för inkludering under screening:

1. Kunna förstå och underteckna ett skriftligt informerat samtycke, som måste inhämtas innan studieprocedurer påbörjas.
2. Ålder >= 18 år

3. Postmenopausala kvinnor får delta i denna studie:

   a. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, historia av vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst 6 veckor innan studiens start. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån, ska hon anses inte vara i fertil ålder.

4. Body mass index (BMI) >= 18,5 till < 39 kg/m2
5. Har diagnosen PSH, antingen permanent PSH (Kohort 1, operation >= 12 månader sedan) eller nyligen PSH (Kohort 2, operation < 12 månader sedan).
6. Försökspersonerna måste ha uppnått en fastealbuminkorrigerad kalciumnivå i blodet på 7,8-10,2 mg/dL vid konventionell behandling utan signifikanta symtom på hypokalcemi eller hyperkalcemi vid baslinjen.
7. Patienter som behandlas med tiaziddiuretika kan inkluderas om de vill och kan avbryta behandlingen med tiazider i minst 5 halveringstider innan encaleret påbörjas och förbli avstängda under studiebehandlingsperioden. (5 halveringstider för hydroklortiazid = 75 timmar; klortiazid = 10 timmar; klortalidon = 12,5 dagar). Om tiaziden används som ett blodtryckssänkande medel, i motsats till som ett urinkalciumsänkande läkemedel, kommer alternativ behandling att erbjudas.
8. Patienter som behandlas med starka CYP3A4-hämmare (inklusive klaritromycin, telitromycin, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) kan bli inskrivna och kan avbrytas vid dessa behandlingar. minst 5 halveringstider innan encaleret påbörjas och förbli avstängd under studiebehandlingsperioden.
9. Personer som behandlas med magnesium- eller kaliumcitrattillskott bör avbryta sådan behandling med början på dag -2.
10. Försökspersoner som behandlas med mediciner som påverkar mineralmetabolismen som utredarna tror kan påverka studiens effektmått kan inkluderas om de är villiga och säkert kan avbryta medicineringen under minst 5 halveringstider innan encaleret påbörjas och förbli avstängda under studien behandlingsperiod.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier under screening kommer inte att vara berättigade att delta i studien:

1. Behandlingshistorik med valfri PTH-analog (d.v.s. PTH 1-84, PTH 1-34, TransCon PTH, etc.) under de senaste 3 månaderna
2. Historik om tidigare behandling med encaleret
3. Historik med hypokalcemiska anfall under de senaste 3 månaderna

4. Blod 25-OH Vitamin D nivå < 25 ng/ml

   a. Om patienten har en 25-OH-vitamin D-nivå i blodet < 25 ng/ml vid screeningbesöket, kommer de att ordineras kolekalciferol eller ergocalciferoltillskott. När 25-OH-vitamin D-nivån är > 25 ng/ml kommer försökspersonen att vara berättigad att fortsätta till studiens behandlingsfas.

5. Försökspersoner med hemoglobin (Hgb) < 13 g/dL för män och < 12 g/dL för kvinnor

   a. Om patienten har lågt Hgb vid screeningbesöket på grund av järn-, B12- eller folatbrist, kommer de att ordineras tillskott. När Hgb-nivån är > 13 hos män eller > 12 hos kvinnor, kommer försökspersonen att vara berättigad att fortsätta till studiens behandlingsfas.

6. Onormala laboratorievärden som enligt utredarens uppfattning skulle göra att försökspersonen inte lämpar sig för att delta i studien
7. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 50 ml/minut/1,73 m2 med CKD-EPI.

8. Otillräcklig leverfunktion definieras som något av följande:

   • Totalt bilirubin > 1,5 x ULN ELLER
   • Aspartattransaminas (ASAT) > 2x ULN ELLER
   • Alanintransaminas (ALT) > 2x ULN
9. 12-avledningselektrokardiogram (EKG) med kliniskt signifikanta avvikelser. Försökspersoner med baslinje QTcF (med Frederica-ekvationen) > 450 millisekunder (ms) kommer inte att vara berättigade till behandlingsfasen av studien.

10. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive något av följande:

    • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (NY Heart Association grad >= 2)
    • Historik av kliniskt signifikanta hjärtarytmier inklusive ventrikulära arytmier, förmaksflimmer eller överledningsstörningar
    • Historik med instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt
11. Försökspersoner med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller Hepatit A-immunoglobulin M (IgM), vid screeningbesöket. Försökspersoner som är i fullständig remission från hepatit C som bevis genom känslig analys >=12 veckor efter avslutad HCV-behandling tillåts delta i studien. Försökspersoner med humant immunbristvirus (HIV)-infektion på en stabil dos av antiretroviral terapi och som har en odetekterbar virusmängd tillåts delta i studien.
12. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till avslutad graviditet, bekräftad av ett positivt serum-hCG-laboratorietest

13. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 3 månader efter avslutad studiebehandling.

    Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
    • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.

    • Kombination av följande (a+c eller b+c):

      1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), till exempel hormonring eller transdermal hormonprevention
      2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
      3. Barriärmetod för preventivmedel: Kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
14. Sexuellt aktiva manliga försökspersoner som är ovilliga att använda kondom under vaginalt samlag medan de tar encaleret (studieläkemedlet) och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Försökspersoner ska inte få barn under aktivt deltagande i studien som börjar med den första encaleretdosen. Kondomer behövs inte om patienten är vasektomerad eller om patientens partner inte är en fertil kvinna.
15. Överkänslighet mot någon aktiv substans eller hjälpämne i encaleret
16. Historik av drog- eller alkoholberoende inom 12 månader före screeningbesöket
17. Aktuellt deltagande i andra läkemedelsstudier
18. Ovilja att avstå från blodgivning inom 12 veckor före antagningsbesöket under ett år efter den sista dosen av studieläkemedlet. Om försökspersonen donerade blod inom 12 veckor efter screeningbesöket, måste de vänta tills 12 veckor har gått sedan blodgivningen för intagningsbesöket.