Studio degli effetti PTH-indipendenti di Encaleret sull'omeostasi minerale in soggetti con ipoparatiroidismo postoperatorio (PSH)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per l'inclusione durante lo screening:

1. Essere in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto, che deve essere ottenuto prima dell'inizio delle procedure di studio.
2. Età >= 18 anni

3. Le donne in postmenopausa possono partecipare a questo studio:

   UN. Le donne sono considerate in postmenopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. legatura delle tube almeno 6 settimane prima dell'inizio dello studio. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna deve essere considerata non in età fertile.

4. Indice di massa corporea (BMI) >= 18,5 a < 39 kg/m2
5. Avere una diagnosi di PSH, o PSH permanente (Coorte 1, intervento chirurgico >= 12 mesi fa) o PSH recente (Coorte 2, intervento chirurgico <12 mesi fa).
6. I soggetti devono aver raggiunto un livello di calcio nel sangue corretto per l'albumina a digiuno di 7,8-10,2 mg/dL con la terapia convenzionale senza sintomi significativi di ipocalcemia o ipercalcemia al basale.
7. I soggetti in trattamento con diuretici tiazidici possono essere arruolati se sono disposti e in grado di interrompere i tiazidici per almeno 5 emivite prima dell'inizio di encaleret e rimanere fuori durante il periodo di trattamento in studio. (5 emivite di idroclorotiazide = 75 ore; clorotiazide = 10 ore; clortalidone = 12,5 giorni). Se il tiazidico viene utilizzato come antipertensivo, anziché come farmaco ipocalcico nelle urine, verrà offerta una terapia alternativa.
8. I soggetti in trattamento con forti inibitori del CYP3A4 (tra cui claritromicina, telitromicina, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) possono essere arruolati se sono disposti e in grado di interrompere questi farmaci per almeno 5 emivite prima dell'inizio di encaleret e rimanere fuori durante il periodo di trattamento dello studio.
9. I soggetti in trattamento con integratori di magnesio o citrato di potassio devono interrompere tale trattamento a partire dal giorno -2.
10. I soggetti trattati con farmaci che hanno un impatto sul metabolismo minerale che i ricercatori ritengono possano influire sugli endpoint dello studio possono essere arruolati se sono disposti e in grado di interrompere in sicurezza il farmaco per almeno 5 emivite prima dell'inizio di encaleret e rimanere fuori durante lo studio periodo di trattamento.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri durante lo screening non saranno idonei a partecipare allo studio:

1. Cronologia del trattamento con qualsiasi analogo del PTH (ad es. PTH 1-84, PTH 1-34, TransCon PTH, ecc.) nei 3 mesi precedenti
2. Storia di precedente trattamento con encaleret
3. Storia di crisi ipocalcemia negli ultimi 3 mesi

4. Livello ematico di 25-OH Vitamina D < 25 ng/mL

   UN. Se il soggetto presenta un livello ematico di 25-OH vitamina D <25 ng/mL alla visita di screening, gli verrà prescritta un'integrazione di colecalciferolo o ergocalciferolo. Una volta che il livello di 25-OH vitamina D è > 25 ng/mL, il soggetto sarà idoneo a continuare la fase di trattamento dello studio.

5. Soggetti con emoglobina (Hgb) < 13 g/dL per gli uomini e < 12 g/dL per le donne

   UN. Se il soggetto ha un basso Hgb alla visita di screening a causa di carenza di ferro, vitamina B12 o folati, gli verrà prescritta un'integrazione. Una volta che il livello di Hgb è > 13 negli uomini o > 12 nelle donne, il soggetto sarà idoneo a continuare la fase di trattamento dello studio.

6. Valori di laboratorio anomali che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo alla partecipazione allo studio
7. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 50 ml/minuto/1,73 m2 utilizzando CKD-EPI.

8. Funzione epatica insufficiente definita come una delle seguenti:

   • Bilirubina totale > 1,5 x ULN OR
   • Aspartato transaminasi (AST) > 2x ULN OPPURE
   • Alanina transaminasi (ALT) > 2x ULN
9. Elettrocardiogramma a riposo (ECG) a 12 derivazioni con anomalie clinicamente significative. I soggetti con QTcF al basale (utilizzando l'equazione di Frederica) > 450 millisecondi (ms) non saranno idonei per la fase di trattamento dello studio.

10. Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado NY Heart Association >= 2)
    • Storia di aritmie cardiache clinicamente significative incluse aritmie ventricolari, fibrillazione atriale o anomalie della conduzione
    • Storia di angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto
11. Soggetti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o immunoglobulina M dell'epatite A (IgM), alla visita di screening. I soggetti che sono in completa remissione dall'epatite C come prova mediante test sensibile >=12 settimane dopo il completamento della terapia per l'HCV possono partecipare allo studio. I soggetti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia con una dose stabile di antiretrovirale che hanno una carica virale non rilevabile possono partecipare allo studio.
12. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG sierico positivo

13. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.

    I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • La sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o la legatura delle tube almeno sei settimane prima dell'assunzione del trattamento in studio è stata confermata dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.

    • Combinazione dei seguenti elementi (a+c o b+c):

      1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
      2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
      3. Metodo contraccettivo di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
14. Soggetti di sesso maschile sessualmente attivi che non sono disposti a utilizzare un preservativo durante i rapporti vaginali durante l'assunzione dell'encaleret (farmaco in studio) e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti non devono concepire un figlio durante la partecipazione attiva allo studio a partire dalla prima dose di encaleret. I preservativi non sono richiesti se il soggetto è vasectomizzato o se il partner del soggetto non è una donna in età fertile.
15. Ipersensibilità a qualsiasi principio attivo o eccipiente di encaleret
16. Storia di dipendenza da droghe o alcol nei 12 mesi precedenti la visita di screening
17. Attuale partecipazione ad altri studi sui farmaci sperimentali
18. Riluttanza ad astenersi dalla donazione di sangue entro 12 settimane prima della visita di ricovero fino a un anno dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se il soggetto ha donato il sangue entro 12 settimane dalla visita di screening, dovrà attendere che siano trascorse 12 settimane dalla donazione del sangue per la visita di ammissione.