Estudo dos efeitos independentes de PTH do Encaleret na homeostase mineral em indivíduos com hipoparatireoidismo pós-cirúrgico (PSH)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios para inclusão durante a triagem:

1. Ser capaz de entender e assinar um formulário de consentimento informado por escrito, que deve ser obtido antes do início dos procedimentos do estudo.
2. Idade >= 18 anos

3. Mulheres na pós-menopausa podem participar deste estudo:

   a. As mulheres são consideradas na pós-menopausa e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes do início do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal, ela deve ser considerada sem potencial para engravidar.

4. Índice de massa corporal (IMC) >= 18,5 a < 39 kg/m2
5. Ter um diagnóstico de PSH, seja PSH permanente (Coorte 1, cirurgia >= 12 meses atrás) ou PSH recente (Coorte 2, cirurgia < 12 meses atrás).
6. Os indivíduos devem ter alcançado um nível de cálcio no sangue corrigido pela albumina em jejum de 7,8-10,2 mg/dL na terapia convencional sem sintomas significativos de hipocalcemia ou hipercalcemia na linha de base.
7. Indivíduos sendo tratados com diuréticos tiazídicos podem ser inscritos se estiverem dispostos e capazes de descontinuar os tiazídicos por pelo menos 5 meias-vidas antes do início do encaleret e permanecerem afastados durante o período de tratamento do estudo. (5 meias-vidas de hidroclorotiazida = 75 horas; clorotiazida = 10 horas; clortalidona = 12,5 dias). Se a tiazida estiver sendo usada como anti-hipertensivo, em oposição ao uso como medicamento redutor de cálcio na urina, uma terapia alternativa será oferecida.
8. Indivíduos em tratamento com inibidores fortes do CYP3A4 (incluindo claritromicina, telitromicina, nefazodona, itraconazol, cetoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) podem ser inscritos se desejarem e puderem descontinuar esses medicamentos por pelo menos pelo menos 5 meias-vidas antes do início do encaleret e permanecer desligado durante o período de tratamento do estudo.
9. Indivíduos tratados com suplementos de magnésio ou citrato de potássio devem descontinuar o tratamento a partir do Dia -2.
10. Indivíduos tratados com medicamentos que têm impacto no metabolismo mineral que os investigadores acreditam que podem afetar os desfechos do estudo podem ser inscritos se estiverem dispostos e forem capazes de descontinuar a medicação por pelo menos 5 meias-vidas antes do início do encaleret e permanecerem desligados durante o estudo período de tratamento.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios durante a triagem não serão elegíveis para participar do estudo:

1. História de tratamento com qualquer análogo de PTH (ou seja, PTH 1-84, PTH 1-34, TransCon PTH, etc.) nos últimos 3 meses
2. História de tratamento anterior com Encaleret
3. História de convulsão hipocalcêmica nos últimos 3 meses

4. Nível de vitamina D de 25-OH no sangue < 25 ng/mL

   a. Se o indivíduo tiver um nível de vitamina D de 25-OH no sangue < 25 ng/mL na visita de triagem, ele receberá suplementação de colecalciferol ou ergocalciferol. Uma vez que o nível de 25-OH Vitamina D seja > 25 ng/mL, o sujeito será elegível para continuar na fase de tratamento do estudo.

5. Indivíduos com hemoglobina (Hgb) < 13 g/dL para homens e < 12 g/dL para mulheres

   a. Se o indivíduo tiver um baixo nível de Hgb na visita de triagem devido a deficiência de ferro, B12 ou folato, será prescrita suplementação. Uma vez que o nível de Hgb seja > 13 em homens ou > 12 em mulheres, o sujeito será elegível para continuar na fase de tratamento do estudo.

6. Valores laboratoriais anormais que, na opinião do investigador, tornariam o sujeito inadequado para a participação no estudo
7. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 50 mL/minuto/1,73 m2 usando CKD-EPI.

8. Função hepática insuficiente definida como uma das seguintes:

   • Bilirrubina Total > 1,5 x LSN OU
   • Aspartato transaminase (AST) > 2x LSN OU
   • Alanina transaminase (ALT) > 2x LSN
9. Eletrocardiograma (ECG) de repouso de 12 derivações com anormalidades clinicamente significativas. Indivíduos com QTcF basal (usando a equação de Frederica) > 450 milissegundos (ms) não serão elegíveis para a fase de tratamento do estudo.

10. Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da NY Heart Association >= 2)
    • História de arritmias cardíacas clinicamente significativas, incluindo arritmias ventriculares, fibrilação atrial ou anormalidades de condução
    • História de angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio
11. Indivíduos com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) ou, imunoglobulina M de hepatite A (IgM), na visita de triagem. Indivíduos que estão em remissão completa da Hepatite C como evidência por ensaio sensível >=12 semanas após a conclusão da terapia de HCV podem participar do estudo. Indivíduos com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em uma dose estável de terapia anti-retroviral que tenham uma carga viral indetectável podem participar do estudo.
12. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG sérico positivo

13. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.

    Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • A esterilização feminina (que teve ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo foi confirmada pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.

    • Combinação dos seguintes (a+c ou b+c):

      1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
      2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
      3. Método de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/película/creme/supositório vaginal espermicida
14. Indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos que não estão dispostos a usar preservativo durante a relação sexual vaginal enquanto tomam o encaleret (medicamento do estudo) e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os indivíduos não devem ser pais de uma criança durante a participação ativa no estudo, começando com a primeira dose de Encaleret. Os preservativos não são necessários se o sujeito for vasectomizado ou se o parceiro do sujeito não for uma mulher com potencial para engravidar.
15. Hipersensibilidade a qualquer substância ativa ou excipiente de Encaleret
16. Histórico de dependência de drogas ou álcool nos 12 meses anteriores à visita de triagem
17. Participação atual em outros estudos de drogas experimentais
18. Relutância em abster-se de doar sangue dentro de 12 semanas antes da visita de admissão até um ano após a última dose do medicamento do estudo. Se o sujeito doar sangue dentro de 12 semanas da visita de triagem, ele precisará esperar até que 12 semanas tenham se passado desde a doação de sangue para a visita de admissão.