Studie účinků Encaleretu nezávislých na PTH na minerální homeostázu u pacientů s postchirurgickou hypoparatyreózou (PSH)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Subjekty musí splňovat následující kritéria pro zařazení do screeningu:

1. Umět porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas, který je nutné získat před zahájením studijních postupů.
2. Věk >= 18 let

3. Ženy po menopauze se mohou této studie zúčastnit:

   A. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před začátkem studie. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, se má za to, že žena nemůže otěhotnět.

4. Index tělesné hmotnosti (BMI) >= 18,5 až < 39 kg/m2
5. Mají diagnózu PSH, buď permanentní PSH (skupina 1, operace před >= 12 měsíci) nebo nedávný PSH (skupina 2, operace před < 12 měsíci).
6. Subjekty musely dosáhnout nalačno hladiny vápníku v krvi korigované na albumin 7,8-10,2 mg/dl při konvenční terapii bez významných příznaků hypokalcémie nebo hyperkalcémie na začátku.
7. Subjekty léčené thiazidovými diuretiky mohou být zařazeny, pokud jsou ochotny a schopné vysadit thiazidy na alespoň 5 poločasů před zahájením léčby encaleretem a zůstat mimo období studie. (5 poločasů hydrochlorothiazidu = 75 hodin; chlorothiazidu = 10 hodin; chlorthalidonu = 12,5 dne). Pokud je thiazid používán jako antihypertenzivum, na rozdíl od použití jako léku na snížení vápníku v moči, bude nabídnuta alternativní léčba.
8. Subjekty léčené silnými inhibitory CYP3A4 (včetně klarithromycinu, telithromycinu, nefazodonu, itrakonazolu, ketokonazolu, atazanaviru, darunaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, saquinaviru, tipranaviru) mohou být zapsány, pokud jsou ochotné a schopné tyto léky přerušit alespoň 5 poločasů před zahájením léčby encaleretem a zůstávají mimo dobu trvání studie.
9. Subjekty léčené doplňky citrátu hořčíku nebo draselného by měly přerušit takovou léčbu počínaje dnem -2.
10. Subjekty, které jsou léčeny léky, které mají vliv na metabolismus minerálů, o nichž se výzkumníci domnívají, že mohou ovlivnit koncové body studie, mohou být zařazeni, pokud jsou ochotni a bezpečně schopni přerušit léčbu na alespoň 5 poločasů před zahájením léčby encaleretem a zůstat mimo během studie období léčby.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Subjekty, které během screeningu splňují některé z následujících kritérií, se nebudou moci zúčastnit studie:

1. Anamnéza léčby jakýmkoli analogem PTH (tj. PTH 1-84, PTH 1-34, TransCon PTH atd.) během předchozích 3 měsíců
2. Předchozí léčba encaleretem v anamnéze
3. Anamnéza hypokalcemických záchvatů během posledních 3 měsíců

4. Hladina 25-OH vitaminu D v krvi < 25 ng/ml

   A. Pokud má subjekt při screeningové návštěvě hladinu 25-OH vitamínu D v krvi < 25 ng/ml, bude mu předepsána suplementace cholekalciferolem nebo ergokalciferolem. Jakmile je hladina 25-OH vitaminu D > 25 ng/ml, subjekt bude způsobilý pokračovat v léčebné fázi studie.

5. Subjekty s hemoglobinem (Hgb) < 13 g/dl u mužů a < 12 g/dl u žen

   A. Pokud má subjekt při screeningové návštěvě nízký Hgb kvůli nedostatku železa, B12 nebo folátu, bude mu předepsána suplementace. Jakmile je hladina Hgb > 13 u mužů nebo > 12 u žen, subjekt bude způsobilý pokračovat v léčebné fázi studie.

6. Abnormální laboratorní hodnoty, které by podle názoru zkoušejícího způsobily, že subjekt není vhodný pro účast ve studii
7. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 50 ml/min/1,73 m2 pomocí CKD-EPI.

8. Nedostatečná funkce jater definovaná jako jedna z následujících:

   • Celkový bilirubin > 1,5 x ULN OR
   • Aspartáttransamináza (AST) > 2x ULN OR
   • Alanin transamináza (ALT) > 2x ULN
9. 12svodový klidový elektrokardiogram (EKG) s klinicky významnými abnormalitami. Subjekty s výchozí hodnotou QTcF (s použitím rovnice Frederica) > 450 milisekund (ms) nebudou způsobilé pro léčebnou fázi studie.

10. Klinicky významné srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

    • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (NY Heart Association stupeň >= 2)
    • Anamnéza klinicky významných srdečních arytmií včetně ventrikulárních arytmií, fibrilace síní nebo abnormalit vedení
    • Anamnéza nestabilní anginy pectoris nebo akutního infarktu myokardu
11. Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo imunoglobulinem M hepatitidy A (IgM) při screeningové návštěvě. Subjekty, které jsou v úplné remisi hepatitidy C, což je důkaz citlivým testem >=12 týdnů po dokončení terapie HCV, se mohou zúčastnit studie. Subjekty s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) na stabilní dávce antiretrovirové terapie, které mají nedetekovatelnou virovou zátěž, se mohou zúčastnit studie.
12. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním sérovým hCG laboratorním testem

13. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby.

    Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby byly potvrzeny následným stanovením hladiny hormonů.
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.

    • Kombinace následujících (a+c nebo b+c):

      1. Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
      2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
      3. Bariérová metoda antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
14. Sexuálně aktivní muži, kteří nejsou ochotni používat kondom během vaginálního styku při užívání encaleret (studovaný lék) a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Subjekty by neměly zplodit dítě během aktivní účasti ve studii počínaje první dávkou encaleretu. Kondomy nejsou vyžadovány, pokud je subjekt vasektomii nebo pokud partner subjektu není žena ve fertilním věku.
15. Hypersenzitivita na kteroukoli léčivou látku nebo pomocnou látku přípravku encaleret
16. Anamnéza závislosti na drogách nebo alkoholu během 12 měsíců před screeningovou návštěvou
17. Současná účast na dalších výzkumných studiích léčiv
18. Neochota zdržet se darování krve během 12 týdnů před vstupní návštěvou do jednoho roku po poslední dávce studovaného léku. Pokud subjekt daroval krev do 12 týdnů od screeningové návštěvy, bude muset na vstupní návštěvu počkat, dokud neuplyne 12 týdnů od darování krve.