Injektion av nyuppsamlad autolog fettvävnad utöver Bascoms klyvlyftskirurgi

Det övergripande syftet med projektet är att undersöka om tillägg av autolog fettcellstransplantation vid kirurgisk behandling av pilonidal sjukdom (PD) minskar förekomsten av patienter med förlängd postoperativ läkning. I en dubbelblind randomiserad kontrollerad klinisk studie kommer utredarna att undersöka effekten av injektioner av nyskördade autologa fettceller förutom Bascoms spaltlyftsoperation kontra Bascoms spaltlyftsoperation enbart.

Utredarna antar att tillägg av autologa fettcellsinjektion till Bascoms spaltlyftsoperation för pilonidal sjukdom kommer att minska andelen patienter med dålig postoperativ läkning jämfört med patienter i kontrollgruppen som behandlas enbart med Bascoms spaltlyftsoperation.

Det primära effektmåttet för denna studie är läkning av den pilonidala lesionen (max 1 defekt ≤5 mm, ingen underminering) efter 4 veckor och 12 veckor.

Vidare utforskas symtomutveckling, postoperativ smärta, komplikationsfrekvens, tid till läkning och återfallsfrekvenser.

KORT LITTERATURGRANSKNING:

Pilonidal sjukdom (PD) är en utbredd sjukdom som förekommer i crena ani. Ett paradigmskifte i vår uppfattning om patologin som orsakar denna störning har pågått i flera decennier och behandlingen anpassar sig långsamt till detta.

Den uppskattade incidensen är 26-48 per 100 000, även om det globalt är stor geografisk variation (1). Män uppvisar behandlingskrävande pilonidal sjukdom mer än dubbelt så ofta som kvinnor, och befolkningsstudier av unga studenter har funnit upp till 10:1 man/kvinna-förhållande, inklusive asymtomatiska pilonidalcystor(2). I utredarnas eget material är andelen kvinnor 17 % av patienterna med komplicerad pilonidal sjukdom (62/363). Störningen drabbar oftast yngre patienter med en medelålder vid första manifestation på 21 år för män och 19 för kvinnor (1).

Akuta manifestationer är infekterade cystor och resulterar i bildandet av pilonidalabscesser. Behandlingen av dessa är okontroversiell och bygger på sidosnitt och dränering med sekundär öppen läkning.

Kronisk pilonidal sjukdom tar sig uttryck i bildandet av mer eller mindre utbredda subkutana förgreningssystem innehållande hår som "suges" in i systemet av undertryck som uppstår vid byte av position, speciellt från sittande till stående. Tillståndet kännetecknas av smärta och illaluktande sekret och blödningar.

Behandlingen av de kroniska manifestationerna, till skillnad från de akuta abscesserna, har varit kontroversiell och har under de senaste 1-2 decennierna gradvis gått mer mot lateraliseringstekniker, gapet mellan skinkorna jämnas ut (delvis) kirurgiskt och suturlinjen placeras utanför mittlinjen av crena ani (3,4).

Bascoms spaltlyftsoperation är en av flera lateraliseringstekniker som har visat lovande resultat under de senaste decennierna (5-10). I utredarnas händer finns dock dålig eller försenad läkning hos upp till en tredjedel av dessa i övrigt unga och friska patienter, vilket tycks stämma överens med den internationella litteraturen (11). Många patienter upplever alltså långa polikliniska förlopp postoperativt med flera tilläggsbehandlingar såsom regelbunden operationssårrevision, behandling med olika former av undertrycksförband, steroidkrämkurer eller silvernitratförband.

Blodplättsrik plasmaterapi (BPT) används med god effekt som ett komplement till den kirurgiska behandlingen av pilonidal sjukdom, eftersom BPT främjar angiogenes, cellregenerering och därmed främjar läkning. En översikt finner en minskning av läkningstid på 36 % hos BPT-behandlade patienter jämfört med kontrollgruppen(12,13). Dessutom används behandlingar med allogena fetthärledda stamceller i andra läkningsutmanade områden, såsom mb. Crohns fistlar och brännskador (14-16). Båda behandlingarna är dock både tidskrävande och dyra, och utredarna anser att autolog fettcellstransplantation är ett snabbare och mer prisvärt alternativ, vilket en studie i Mb. Crohns patienter med komplicerade perianala fistlar stödjer också: Här i en serie av 21 patienter fann man läkning hos 57 % (kliniskt och MR-verifierat) - ett mycket tillfredsställande resultat i detta sammanhang (17). Cellsammansättningen i den stromala vaskulära fraktionen (SVF) av den skördade fettvävnaden har visat sig innehålla 10%-50% levande stromala (mesenkymala) stamceller och 7%-30% endotelceller (mogna celler och stamceller) beroende på var fettet skördas och vilken metod som används (18-20). Denna cellsammansättning stödjer läkningspotentialen i behandlingen med autolog fettcellstransplantation.

På utredarnas avdelning har en serie operationer med autologa fettcellsinjektioner för icke-läkande pilonidalsår genomförts med gott resultat. Hos dessa mycket utvalda patienter har utredarna således en läkningshastighet på 83 % (69-96 %) under en mediantid på 159 dagar. Två patienter hade recidiv (6,7 %) (21).

Metoden är minimalt invasiv och kombineras i denna studie med Bascoms cleft lift (BCL) operation. Resultaten verkar lovande med minimala risker och det kan vara ett viktigt komplement till den grundläggande behandlingen av dessa patienter.

3) METOD

STUDERA DESIGN:

Studien kommer att genomföras som en dubbelblind randomiserad kontrollerad klinisk prövning som kommer att jämföra läkning efter BLC-kirurgi med injektioner av nyskördad autolog fettvävnad kontra BLC-kirurgi enbart. Försöket genomförs som en multicenterstudie, där patienter ingår vid två centra i Danmark. De två centra är belägna vid Regionsjukhuset Randers och Slagelse sjukhus.

KIRURGISK PROCEDUR:

Inkluderade patienter kommer att genomgå BLC-operation enligt standardiserade principer. Inför operationen görs randomiseringen med hjälp av allokeringstabeller i REDCap, där en jämn fördelning av patienterna i interventionsgruppen och kontrollgruppen också säkerställs i varje center.

Interventionsgrupp: Patienter i interventionsgruppen kommer att genomgå fettsugning för att skörda autologa fettceller. Patienten placeras i bukläge. För fettsugning görs ett litet snitt bilateralt i flankerna. 2-300 ml Ringers acetat med 1 mg tillsatt adrenalin införs med en infusionskanyl solfjäderformad i den subkutana fettvävnaden på varje sida av ländryggen.

Fettvävnad skördas med en jämn fördelning på varje sida av regionen för totalt ca. 80 ml. 20 ml Bupivacaine 5 mg/ml fördelas på varje sida av nedre delen av ryggen efter att fettcellerna har skördats. Snittarna stängs sedan med Steri-Strips och ett tryckförband appliceras för att minska risken för hematom.

Fettvävnaden prepareras sedan: Den skördade fettvävnaden fördelas lika i 10 ml sprutor och centrifugeras i bulks om fyra vid 1000 rpm. minut i 3 minuter. Den flytande fraktionen kasseras. Med hjälp av ett trevägskransystem homogeniseras/mikrofragmenteras fettvävnaden mellan två 10 ml sprutor genom att innehållet flyttas fram och tillbaka minst 20 gånger. Fettvävnaden fördelas sedan i 2 ml sprutor för injektion. Totalt kommer mellan 25 och 55 ml användbar fettväv att skördas.

Bascom spaltlyftsoperation utförs enligt beskrivning i bilaga 7. Innan spaltlyftssnittet sys kommer fettvävnaden systematiskt att injiceras med en vass 1,2 mm nål och täcka alla sårytor med 0,2-0,5 ml åt gången. Förfarandet publicerades som en videovinjett 2019(22). Resultat från de första sju patienterna (2020) och de första 30 patienterna (2022) har publicerats (21,23).

Patienter i kontrollgruppen: Kontrollpatienter ges ett sken, där ett litet snitt också görs bilateralt i ländryggen och 20 ml Bupivacaine 5 mg/ml fördelas på var sida om nedre delen av ryggen. Snittsnitten stängs sedan med Steri-Strips och kompressiva förband appliceras på samma sätt som interventionsgruppen.

SAMARBETSPARTNERS:

Operationer kommer att utföras av specialister inom bukkirurgi med subspecialitet inom denna typ av kirurgi vid två centra: Kirurgiska avdelningen vid Randers Regionssjukhus och Slagelse sjukhus. I. Faurschou på Randers Regionsjukhus, Region Midt, har det övergripande ansvaret för projektet med handledare Susanne Haas som juridiskt ansvarig. Den lokala chefen på Slagelse sjukhus är P. Maine. De ansvariga på varje plats är ansvariga för att inkludera och informera patienterna, vägledda och stöttade av I. Faurschou.

EFTEROPERATIV UPPFÖLJNING:

Patienterna kommer att ha uppföljningar 4 och 12 veckor efter operationen, där läkningen kommer att bedömas kliniskt utifrån endpoints av projektledaren I. Faurschou, blind för randomiseringen. Kontrollen sker genom telefonkonsultation tillsammans med svar på symtomenkät och smärtdagbok som skickas ut automatiskt från REDCap® samt veckovis fotodokumentation av läkning genom Pleje.net® (Dansk Telemedicin A/S), med möjlighet till omedelbar fysisk konsultation inom en vecka vid bristande läkning. Bilder kommer att tas med hjälp av Pleje.net app veckovis i samband med hårborttagning av sjuksköterska/person som sköter hårborttagning. Patienterna får en guide till Pleje.net. På Pleje.net har det skapats en användargrupp för varje sajt, så endast projektledare kan se alla patienter.

Om det inte finns någon läkning efter 12 veckor kommer patienten att erbjudas ytterligare behandling i linje med vår normala behandlingspraxis.

4) STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN:

Provstorlek: I en nyligen genomförd studie fann utredarna något överraskande att endast 12 % av PS-patienter som opererades med BCL-kirurgi var helt läkta efter 14 dagar (≤ 1 defekt, ≤ 5 mm, ingen underminering). Efter 12 veckor var denna andel 72 %. Investigaros förväntar sig att 50 % av patienterna har läkt efter 4 veckor.

Genom att använda fettceller i icke-läkande PS-sår har utredarna en läkningshastighet på 83 % (69-96 %) under en mediantid på 159 dagar. I kombination med fettceller förväntas 75 % av patienterna ha läkt efter 4 veckor. Med en signifikansnivå på 5 % (α) och en potens på 80 % (β) kommer 66 patienter att ingå i varje grupp (Fleiss med kontinuitetskorrektion). Om man antar ett bortfall på 4 patienter i varje grupp kommer totalt 140 patienter att inkluderas.

Interimsanalys: Interimsanalys: Halvvägs in i inklusionen kommer en interimsanalys att genomföras. En Data Monitoring Committee (DMC) inrättas, som ska ge en rekommendation till projektledarna om huruvida studien ska fortsätta som planerat, avbrytas på grund av oavsiktliga biverkningar till följd av AFT, avbrytas eftersom effekten av AFT har varit otvetydigt etablerad; eller avbryts för att det inte går att se någon skillnad om studien fortsätter.

5) PATIENTER: Patienterna remitteras till utredarnas poliklinik och informeras om projektet om BCL-operation behövs (återkommande eller komplex sjukdom). Efter betänketid inkluderas patienter på operationsdagen där de randomiseras. Efter operationen kommer de att följas i öppenvården 4 veckor och 12 veckor postoperativt. Om det inte finns någon läkning efter 12 veckor kommer patienten att erbjudas ytterligare behandling i linje med vår normala behandlingspraxis.