Injectie van vers verzameld autoloog vetweefsel als aanvulling op Bascom's Cleft Lift Surgery

Het algemene doel van het project is om te onderzoeken of de toevoeging van autologe vetceltransplantatie bij de chirurgische behandeling van pilonidale ziekte (PD) de incidentie van patiënten met langdurige postoperatieve genezing vermindert. In een dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie zullen de onderzoekers het effect onderzoeken van injecties van vers geoogste autologe vetcellen naast Bascom's cleft lift-operatie versus Bascom's cleft lift-operatie alleen.

De onderzoekers veronderstellen dat toevoeging van autologe vetcelinjectie aan Bascom's schisisoperatie voor pilonidale ziekte het aantal patiënten met slechte postoperatieve genezing zal verminderen in vergelijking met patiënten in de controlegroep die alleen met Bascom's schisisoperatie worden behandeld.

Het primaire eindpunt van deze studie is genezing van de pilonidale laesie (max. 1 defect ≤5 mm, geen ondermijning) na 4 weken en 12 weken.

Verder worden ook symptoomontwikkeling, postoperatieve pijn, complicatiepercentage, tijd tot genezing en recidiefpercentages onderzocht.

KORT LITERATUUROVERZICHT:

Pilonidale ziekte (PD) is een wijdverspreide aandoening die voorkomt in de crena ani. Een paradigmaverschuiving in onze perceptie van de pathologie die deze aandoening veroorzaakt, is al enkele decennia aan de gang en de behandeling past zich hier langzaam aan aan.

De geschatte incidentie is 26-48 per 100.000, hoewel er wereldwijd grote geografische variatie is (1). Mannen presenteren zich meer dan twee keer zo vaak met pilonidale aandoeningen die behandeling vereisen als vrouwen, en populatiestudies van jonge studenten hebben een man/vrouw-verhouding van 10:1 gevonden, inclusief asymptomatische pilonidale cysten(2). In het eigen materiaal van de onderzoeker is het aandeel vrouwen 17% van de patiënten met gecompliceerde pilonidale ziekte (62/363). De aandoening treft meestal jongere patiënten met een gemiddelde leeftijd bij de eerste manifestatie van 21 jaar voor mannen en 19 voor vrouwen (1).

Acute manifestaties zijn geïnfecteerde cysten en resulteren in de vorming van pilonidale abcessen. De behandeling hiervan is onomstreden en is gebaseerd op laterale incisie en drainage met secundaire open genezing.

Chronische pilonidale ziekte manifesteert zich in de vorming van min of meer wijdverbreide subcutane vertakkingssystemen die haar bevatten dat in het systeem wordt "gezogen" door negatieve druk die optreedt bij het veranderen van positie, vooral van zitten naar staan. De aandoening wordt gekenmerkt door pijn en stinkende secreties en bloedingen.

De behandeling van de chronische manifestaties, in tegenstelling tot de acute abcessen, is controversieel en is de laatste 1-2 decennia geleidelijk meer opgeschoven naar lateralisatietechnieken, de opening tussen de billen wordt chirurgisch (gedeeltelijk) genivelleerd en de hechtdraad wordt geplaatst buiten de middellijn van de crena ani (3,4).

De cleft lift-operatie van Bascom is een van de vele lateralisatietechnieken die de afgelopen decennia veelbelovende resultaten hebben opgeleverd (5-10). Desalniettemin wordt in de handen van de onderzoekers een slechte of vertraagde genezing gevonden bij tot een derde van deze verder jonge en gezonde patiënten, wat in overeenstemming lijkt te zijn met de internationale literatuur (11). Veel patiënten ervaren postoperatief lange poliklinische kuren met verschillende aanvullende behandelingen, zoals regelmatige chirurgische wondrevisie, behandeling met verschillende vormen van negatieve drukverbanden, steroïde crèmeregimes of zilvernitraatverbanden.

Bloedplaatjesrijke plasmatherapie (BPT) wordt met goed effect gebruikt als aanvulling op de chirurgische behandeling van pilonidale ziekte, aangezien BPT angiogenese, celregeneratie en dus genezing bevordert. Uit een review blijkt dat de genezingstijd bij BPT-behandelde patiënten met 36% korter is dan bij de controlegroep(12,13). Bovendien worden behandelingen met allogene, van vetweefsel afgeleide stamcellen gebruikt in andere gebieden met genezingsproblemen, zoals mb. Fistels en brandwonden van Crohn (14-16). Beide behandelingen zijn echter zowel tijdrovend als duur, en de onderzoekers zijn van mening dat autologe vetceltransplantatie een sneller en goedkoper alternatief is, wat een studie in Mb. Crohn-patiënten met gecompliceerde peri-anale fistels ondersteunen ook: hier werd in een reeks van 21 patiënten genezing gevonden bij 57% (klinisch en MR-geverifieerd) - een zeer bevredigend resultaat in deze context (17). De celsamenstelling in de stromale vasculaire fractie (SVF) van het geoogste vetweefsel blijkt 10%-50% levende stromale (mesenchymale) stamcellen en 7%-30% endotheelcellen (rijpe en stamcellen) te bevatten, afhankelijk van waar het vet wordt geoogst en welke methode wordt gebruikt (18-20). Deze celsamenstelling ondersteunt het genezingspotentieel bij de behandeling met autologe vetceltransplantatie.

Op de afdeling van de onderzoekers is een reeks operaties met autologe vetcelinjecties voor niet-genezende pilonidale wonden uitgevoerd met goede resultaten. Bij deze zeer geselecteerde patiënten hebben de onderzoekers dus een genezingspercentage van 83% (69-96%) over een mediane tijd van 159 dagen. Twee patiënten hadden een recidief (6,7%) (21).

De methode is minimaal invasief en wordt in deze studie gecombineerd met Bascom's cleft lift (BCL) operatie. De resultaten lijken veelbelovend met minimale risico's en het zou een belangrijke aanvulling kunnen zijn op de basisbehandeling van deze patiënten.

3) METHODE

STUDIEONTWERP:

De studie zal worden uitgevoerd als een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie die genezing na BLC-chirurgie zal vergelijken met injecties van vers geoogst autoloog vetweefsel versus alleen BLC-chirurgie. De proef wordt uitgevoerd als een multicenter studie, waarbij patiënten worden opgenomen in twee centra in Denemarken. De twee centra bevinden zich in het Randers Regionaal Ziekenhuis en het Slagelse Ziekenhuis.

CHIRURGISCHE PROCEDURE:

Inbegrepen patiënten zullen een BLC-operatie ondergaan volgens gestandaardiseerde principes. Voorafgaand aan de operatie wordt de randomisatie uitgevoerd met behulp van toewijzingstabellen in REDCap, waarbij ook in elk centrum wordt gezorgd voor een gelijke verdeling van patiënten in de interventiegroep en de controlegroep.

Interventiegroep: Patiënten in de interventiegroep ondergaan liposuctie om autologe vetcellen te oogsten. De patiënt wordt in buikligging geplaatst. Voor de liposuctie wordt aan beide zijden een kleine incisie gemaakt in de flanken. 2-300 ml Ringer-acetaat met 1 mg toegevoegde adrenaline wordt met een waaiervormige infuuscanule in het onderhuidse vetweefsel aan weerszijden van het lumbale gebied ingebracht.

Vetweefsel wordt geoogst met een gelijke verdeling aan elke kant van het gebied voor een totaal van ongeveer. 80ml. 20 ml Bupivacaïne 5 mg/ml wordt verdeeld over beide zijden van de onderrug na het oogsten van de vetcellen. De incisies worden vervolgens gesloten met Steri-Strips en er wordt een drukverband aangebracht om het risico op hematoom te verkleinen.

Het vetweefsel wordt vervolgens voorbereid: het geoogste vetweefsel wordt gelijkmatig verdeeld in injectiespuiten van 10 ml en gecentrifugeerd in bulks van vier bij 1000 rpm. minuut gedurende 3 minuten. De vloeibare fractie wordt afgevoerd. Met behulp van een drieweg-tapsysteem wordt het vetweefsel gehomogeniseerd/gemicrofragmenteerd tussen twee injectiespuiten van 10 ml door de inhoud minstens 20 keer heen en weer te bewegen. Het vetweefsel wordt vervolgens verdeeld in injectiespuiten van 2 ml. In totaal wordt tussen de 25 en 55 ml bruikbaar vetweefsel geoogst.

De Bascom cleft lift operatie wordt uitgevoerd zoals beschreven in bijlage 7. Voordat de cleft lift incisie wordt gehecht, wordt het vetweefsel systematisch geïnjecteerd met een scherpe naald van 1,2 mm en worden alle wondoppervlakken bedekt met 0,2-0,5 ml per keer. De procedure is in 2019 gepubliceerd als videovignet(22). Resultaten van de eerste zeven patiënten (2020) en de eerste 30 patiënten (2022) zijn gepubliceerd (21,23).

Patiënten in de controlegroep: Controlepatiënten krijgen een sham, waarbij ook bilateraal een kleine incisie wordt gemaakt in de lumbale regio en 20 ml Bupivacaïne 5 mg/ml wordt verdeeld over beide zijden van de onderrug. De incisies worden vervolgens gesloten met Steri-Strips en drukverbanden worden aangebracht op dezelfde manier als de interventiegroep.

SAMENWERKINGSPARTNERS:

Operaties zullen worden uitgevoerd door specialisten in buikchirurgie met een subspecialiteit binnen dit type chirurgie in twee centra: Chirurgische afdeling van Randers Regionshospital en Slagelse Hospital. I. Faurschou van het Randers Regionshospital, Region Midt, heeft de algemene verantwoordelijkheid voor het project met supervisor Susanne Haas als wettelijk verantwoordelijke persoon. De lokale manager van het Slagelse Ziekenhuis is P. Maine. De verantwoordelijken van elke site zijn verantwoordelijk voor de opname en de voorlichting van de patiënten, begeleid en ondersteund door I. Faurschou.

POST-OPERATIV FOLLOW-UP:

De patiënten krijgen 4 en 12 weken na de operatie controles, waar de genezing klinisch wordt beoordeeld op basis van eindpunten door projectmanager I. Faurschou, blind voor de randomisatie. De controle vindt plaats door telefonisch overleg samen met het beantwoorden van de symptoomvragenlijst en het pijndagboek dat automatisch vanuit REDCap® wordt verzonden, evenals wekelijkse fotodocumentatie van genezing via Pleje.net® (Dansk Telemedicin A/S), met de mogelijkheid van onmiddellijk fysiek consult binnen een week in geval van uitblijven van genezing. Foto's worden gemaakt met behulp van Pleje.net app wekelijks i.v.m. ontharen door een verpleegkundige/verzorgster. Patiënten krijgen een wegwijzer naar Pleje.net. Op Pleje.net is voor elke site een gebruikersgroep aangemaakt, zodat alleen projectmanagers alle patiënten kunnen zien.

Als er na 12 weken geen genezing is, krijgt de patiënt een vervolgbehandeling aangeboden in lijn met onze gebruikelijke behandelpraktijk.

4) STATISTISCHE OVERWEGINGEN:

Steekproefomvang: In een recent onderzoek ontdekten de onderzoekers enigszins verrassend dat slechts 12% van de PS-patiënten die een BCL-operatie ondergingen na 14 dagen volledig genezen waren (≤ 1 defect, ≤ 5 mm, geen ondermijning). Na 12 weken was dit aandeel 72%. De onderzoekers verwachten dat 50% van de patiënten na 4 weken genezen is.

Met behulp van vetcellen in niet-genezende PS-wonden hebben de onderzoekers een genezingspercentage van 83% (69-96%) over een mediane tijd van 159 dagen. In combinatie met vetcellen wordt verwacht dat 75% van de patiënten na 4 weken genezen is. Met een significantieniveau van 5% (α) en een power van 80% (β) worden in elke groep 66 patiënten geïncludeerd (Fleiss met continuïteitscorrectie). Uitgaande van een uitval van 4 patiënten in elke groep, worden in totaal 140 patiënten opgenomen.

Tussentijdse analyse: Tussentijdse analyse: Halverwege de opname wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd. Er wordt een Data Monitoring Committee (DMC) ingesteld, die een advies zal geven aan de projectmanagers of het onderzoek moet doorgaan zoals gepland, onderbroken moet worden vanwege onbedoelde bijwerkingen als gevolg van AFT, onderbroken omdat het effect van AFT is weggenomen ondubbelzinnig vastgesteld; of wordt onderbroken omdat bij voortzetting van het onderzoek geen verschil meer te zien is.

5) PATIËNTEN: De patiënten worden doorverwezen naar de polikliniek van de onderzoeker en geïnformeerd over het project als een BCL-operatie nodig is (terugkerende of complexe ziekte). Na bedenktijd worden patiënten geïncludeerd op de dag van de operatie, waar ze gerandomiseerd worden. Na de operatie worden ze poliklinisch gevolgd 4 weken en 12 weken postoperatief. Als er na 12 weken geen genezing is, krijgt de patiënt een vervolgbehandeling aangeboden in lijn met onze gebruikelijke behandelpraktijk.