Första linjens CBDCA/PTX/LEN/Pembrolizumab-kombination för tidigare obehandlade avancerade eller återkommande tymuskarcinom (Artemis) (Artemis)

Inklusionskriterier:

1. Patienter som är 18 år eller äldre vid tidpunkten för informerat samtycke, som är patologiskt (histologiskt eller cytologiskt) diagnostiserade med tymisk karcinom för primära eller metastaserande tymiska lesioner, ingår. De är föredragna att vara positiva för CD5 eller c-KIT genom immunhistokemisk färgning. För de med icke-skivepitelkarcinom negativt för p40 eller p63, bör icke-primära fall uteslutas baserat på deras kliniska och patologiska fynd. Dessutom är de med tymom uteslutna.

2. Patienter med icke-opererbart avancerat tymuskarcinom (motsvarande stadium IVa eller IVb av Masaoka-Koga-klassificeringen), metastaserande eller återkommande, som inte har behandlats med systemisk cancerkemoterapi.

   Eller, i fallet med klass III Masaoka-Koga, patienter som bedöms vara oförmögna till radikal resektion (R0-resektion är inte möjlig på grund av kombinerad resektion av invasiva lesioner i omgivande organ (perikardsäck, lunga, stora kärl, etc.) .) eller som inte är berättigade till kurativ behandling med kemoradioterapi. En historia av adjuvant kemoterapi och strålbehandling är acceptabelt för perioperativ adjuvant terapi före upptäckten av återfall. Om platinahaltig cancerkemoterapi har administrerats som adjuvant terapi är det berättigat om det finns ett intervall på minst 24 veckor före registrering.

3. Inga symtomatiska hjärnmetastaser, karcinomatös meningit eller spinalmetastaser som kräver strålbehandling eller kirurgi
4. Ingen tidigare historia av ett antiangiogenetiskt medel inriktat på VEGFR för tymisk karcinom
5. Får inte strålbehandling inom 14 dagar före registrering Manliga deltagare

6. En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel enligt beskrivning i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 135 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.

   Kvinnliga deltagare:

7. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se bilaga 3), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
8. Deltagaren ger skriftligt informerat samtycke till prövningen
9. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner

10. Uppfylla följande kriterier för hepatit B- och C-patienter utan historia av HBV- eller HCV-infektion eller som uppfyller följande kriterier. en odetekterbar HBV-virusmängd före registrering.

    Deltagarna bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

    10.2 Deltagare med en historia av HCV-infektion Deltagare är berättigade om HCV-virusmängden inte kan upptäckas vid screening. Deltagarna måste ha genomgått kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före registrering.

11. Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.
12. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 14 dagar före registrering.
13. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 8). Prover måste hämtas inom 14 dagar före registrering.
14. Ha en förväntad livslängd på >12 veckor

Exklusions kriterier:

1. Har diagnostiserats som tymom
2. Har relaterade immunrelaterade komplikationer som myasthenia gravis, pure red cell aplasia eller hypogammaglobulinemia
3. Patienter med förlängt EKG QT-korrigeringsintervall eller historia av sådan förlängning (patienter med QTcF > 480 ms)
4. Har en LVEF under det institutionella normalområdet, vilket bestäms av multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO)
5. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före registrering (se bilaga 3). Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
6. Har urinprotein ≥1 g/24 timmar Obs: Deltagare med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstickstestning (urinalys) kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri
7. Har genomgått en större operation inom 3 veckor före den första dosen av studieinterventioner
8. Har kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader från den första dosen av studieintervention, inklusive New York Heart Association klass III eller IV kronisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet

9. Har något av följande a) till i):

   1. Historik av interstitiell lunginflammation eller tecken på interstitiell lungsjukdom
   2. Okontrollerbar autoimmun sjukdom som får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi
   3. Historik eller komplikationer av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
   4. Operation under generell anestesi inom 28 dagar före registrering
   5. Historik om total gastrectomy
   6. Komplikation av medfödd blödningsanlag eller onormal koagulation
   7. Komplikation av grad 3 eller högre gastrointestinal eller icke-gastrointestinal fistel med CTCAE v5.0
   8. Historik av blödningar av grad 3 eller högre (plats ej specificerad) med CTCAE v5.0 inom 28 dagar före registrering
   9. Blodtrycket är inte väl kontrollerat (med 2 eller färre blodtryckssänkande läkemedel* 2, systoliskt blodtryck är 150 mmHg eller lägre och diastoliskt blodtryck är 90 mmHg eller lägre) *Antihypertensiva läkemedel räknas med antalet föreningar
10. Har röntgenbevis på inkapsling eller invasion av ett större blodkärl eller intratumoral kavitation.
11. Gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib
12. Aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 teskedar) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
13. Har tidigare fått strålbehandling inom 14 dagar före registrering. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom
14. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade vacciner är tillåtet. Godkända covid-19-vacciner (exklusive levande vacciner och/eller levande försvagade vacciner) är tillåtna
15. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention. Obs! Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en prövningsstudie kan delta så länge eftersom det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare försöksmedlet
16. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
17. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande terapi är inte uteslutna
18. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad avbildning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studieinterventionen
19. Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen
20. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten
21. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom
22. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
23. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
24. Samtidig aktiv Hepatit B (definierad som HBsAg positiv och detekterbar HBV DNA) och Hepatit C virus (definierad som anti-HCV Ab positiv och detekterbar HCV RNA) infektion
25. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
26. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
27. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen. Väntar skaffa barn inom 135 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen
28. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation