Kombinacja pierwszego rzutu CBDCA/PTX/LEN/pembrolizumab we wcześniej nieleczonym zaawansowanym lub nawracającym raku grasicy (Artemis) (Artemis)

Kryteria przyjęcia:

1. Uwzględniono pacjentów w wieku 18 lat lub starszych w momencie wyrażenia świadomej zgody, u których patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) zdiagnozowano raka grasicy z powodu pierwotnych lub przerzutowych zmian grasicy. Preferuje się, aby były dodatnie pod względem CD5 lub c-KIT przez barwienie immunohistochemiczne. W przypadku osób z rakiem nabłonka niepłaskonabłonkowego z ujemnym wynikiem p40 lub p63 przypadki inne niż pierwotne należy wykluczyć na podstawie ich wyników klinicznych i patologicznych. Ponadto wykluczone są osoby z grasiczakiem.

2. Pacjenci z nieoperacyjnym zaawansowanym rakiem grasicy (odpowiednik stopnia zaawansowania IVa lub IVb wg klasyfikacji Masaoka-Koga), przerzutowym lub nawrotowym, którzy nie byli leczeni systemową chemioterapią przeciwnowotworową.

   Lub, w przypadku klasyfikacji Masaoka-Kogi stopnia III, pacjenci, którzy zostali uznani za niezdolnych do radykalnej resekcji (resekcja R0 nie jest możliwa ze względu na łączną resekcję inwazyjnych zmian w okolicznych narządach (worek osierdziowy, płuco, wielkie naczynia itp. .) lub którzy nie kwalifikują się do wyleczenia chemioradioterapią. Historia chemioterapii uzupełniającej i radioterapii jest dopuszczalna w przypadku okołooperacyjnej terapii uzupełniającej przed stwierdzeniem nawrotu. Jeśli chemioterapia przeciwnowotworowa zawierająca platynę była stosowana jako terapia uzupełniająca, kwalifikuje się, jeśli przed rejestracją upłynął co najmniej 24-tygodniowy odstęp.

3. Brak objawowych przerzutów do mózgu, raka opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzutów do kręgosłupa wymagających radioterapii lub operacji
4. Brak wcześniejszej historii środka antyangiogenetycznego ukierunkowanego na VEGFR w raku grasicy
5. Niepoddawanie radioterapii w ciągu 14 dni przed rejestracją Uczestnicy płci męskiej

6. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 135 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

   Uczestniczki:

7. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 3), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 3 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
8. Uczestnik wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu
9. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję takich zmian

10. Spełniają następujące kryteria dla pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C bez historii zakażenia HBV lub HCV lub którzy spełniają następujące kryteria: 10.1 Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B Uczestnicy z dodatnim wynikiem HBsAg kwalifikują się, jeśli otrzymywali leczenie przeciwwirusowe HBV przez co najmniej 4 tygodnie i niewykrywalne miano wirusa HBV przed rejestracją.

    Uczestnicy powinni pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały udział w badaniu i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu badania.

    10.2 Uczestnicy z historią zakażenia HCV Uczestnicy kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych. Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.

11. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek.
12. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 14 dni przed rejestracją.
13. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 8). Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rejestracją.
14. Mają przewidywaną długość życia > 12 tygodni

Kryteria wyłączenia:

1. Zdiagnozowano jako grasiczaki
2. Ma powiązane powikłania o podłożu immunologicznym, takie jak myasthenia gravis, wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa lub hipogammaglobulinemia
3. Pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w EKG lub takim wydłużeniem w wywiadzie (pacjenci z odstępem QTcF > 480 ms)
4. Ma LVEF poniżej normy obowiązującej w placówce, co określono na podstawie akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
5. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed rejestracją (patrz Załącznik 3). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
6. Białko w moczu ≥1 g/24 godziny Uwaga: Uczestnicy z białkomoczem ≥2+ (≥100 mg/dl) w badaniu paskowym moczu (analizie moczu) zostaną poddani 24-godzinnej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu
7. Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania
8. Ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanej interwencji, w tym zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub arytmię serca związaną z niestabilnością hemodynamiczną

9. Posiada którekolwiek z poniższych kryteriów od a) do i):

   1. Historia śródmiąższowego zapalenia płuc lub dowód śródmiąższowej choroby płuc
   2. Niekontrolowana choroba autoimmunologiczna przewlekła steroidoterapia ogólnoustrojowa (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego
   3. Historia lub powikłania przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
   4. Operacja w znieczuleniu ogólnym w ciągu 28 dni przed rejestracją
   5. Historia całkowitej gastrektomii
   6. Powikłanie wrodzonej predyspozycji do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia
   7. Powikłanie przetoki żołądkowo-jelitowej lub pozażołądkowej stopnia 3. lub wyższego z CTCAE v5.0
   8. Historia krwawienia stopnia 3. lub wyższego (miejsce nieokreślone) według CTCAE v5.0 w ciągu 28 dni przed rejestracją
   9. Ciśnienie krwi nie jest dobrze kontrolowane (przy 2 lub mniej lekach przeciwnadciśnieniowych* 2 skurczowe ciśnienie krwi wynosi 150 mmHg lub mniej, a rozkurczowe ciśnienie krwi wynosi 90 mmHg lub mniej) *Leki hipotensyjne są liczone według liczby związków
10. Ma radiograficzne dowody otoczki lub inwazji głównego naczynia krwionośnego lub kawitacji wewnątrz guza.
11. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu
12. Aktywne krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
13. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 14 dni przed rejestracją. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy
14. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek. Dozwolone są zatwierdzone szczepionki przeciwko COVID-19 (z wyłączeniem żywych szczepionek i/lub żywych atenuowanych szczepionek)
15. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania. Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli do fazy kontrolnej badania badawczego, mogą uczestniczyć tak ponieważ upłynęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego leku badanego
16. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
17. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni
18. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i bez konieczności stosowania sterydów przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji
19. Ma ciężką nadwrażliwość (≥ stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
20. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
21. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc
22. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
23. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
24. Jednoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowane jako HBsAg dodatnie i wykrywalne DNA HBV) i wirusowe zapalenie wątroby typu C (definiowane jako anty-HCV Ab dodatnie i wykrywalne HCV RNA)
25. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
26. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
27. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego. Spodziewa się spłodzenia dzieci w ciągu 135 dni po ostatniej dawce próbnego leczenia
28. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego