Kombinace CBDCA/PTX/LEN/Pembrolizumab první linie pro dříve neléčené pokročilé nebo recidivující karcinomy thymu (Artemis) (Artemis)

Kritéria pro zařazení:

1. Jsou zahrnuti pacienti ve věku 18 let a starší v době informovaného souhlasu, u kterých je patologicky (histologicky nebo cytologicky) diagnostikován karcinom brzlíku pro primární nebo metastatické thymické léze. Upřednostňuje se, aby byly pozitivní na CD5 nebo c-KIT imunohistochemickým barvením. U pacientů s neskvamózním epiteliálním karcinomem negativním na p40 nebo p63 by měly být vyloučeny neprimární případy na základě jejich klinických a patologických nálezů. Kromě toho jsou vyloučeni ti, kteří mají thymom.

2. Pacienti s neresekabilním pokročilým karcinomem thymu (ekvivalentní stádiu IVa nebo IVb klasifikace Masaoka-Koga), metastazujícím nebo recidivujícím, kteří nebyli léčeni systémovou chemoterapií rakoviny.

   Nebo v případě klasifikace Masaoka-Koga ve stadiu III pacienti, kteří jsou posouzeni jako neschopní radikální resekce (resekce R0 není možná z důvodu kombinované resekce invazivních lézí v okolních orgánech (perikardiální vak, plíce, velké cévy atd.). .) nebo kteří nemají nárok na kurativní léčbu chemoradioterapií. Pro perioperační adjuvantní terapii je před nálezem recidivy přijatelná anamnéza adjuvantní chemoterapie a radioterapie. Pokud byla chemoterapie rakoviny obsahující platinu podávána jako adjuvantní terapie, je vhodná, pokud před registrací uplyne interval alespoň 24 týdnů.

3. Žádné symptomatické mozkové metastázy, karcinomatózní meningitida nebo metastázy v páteři vyžadující radioterapii nebo chirurgický zákrok
4. Žádná předchozí anamnéza antiangiogenetického činidla cíleného na VEGFR pro karcinom thymu
5. Neabsolvování radioterapie do 14 dnů před registrací Muži účastníci

6. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 135 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

   Ženské účastnice:

7. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.
8. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem
9. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese

10. Splňují následující kritéria pro pacienty s hepatitidou B a C, kteří nemají v anamnéze infekci HBV nebo HCV nebo kteří splňují následující kritéria 10.1 Subjekty pozitivní na hepatitidu B Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a měli nedetekovatelnou virovou zátěž HBV před registrací.

    Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.

    10.2 Účastníci s infekcí HCV v anamnéze Účastníci jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná. Účastníci musí absolvovat kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před registrací.

11. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.
12. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 14 dnů před registrací.
13. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 8). Vzorky je nutné odebrat do 14 dnů před registrací.
14. Mají předpokládanou délku života > 12 týdnů

Kritéria vyloučení:

1. Byl diagnostikován jako thymomy
2. Má související imunitní komplikace, jako je myasthenia gravis, čistá aplazie červených krvinek nebo hypogamaglobulinémie
3. Pacienti s prodloužením korekčního intervalu QT na EKG nebo s takovým prodloužením v anamnéze (pacienti s QTcF > 480 ms)
4. Má LVEF pod institucionálním normálním rozmezím, jak je stanoveno multigovaným akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
5. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před registrací (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
6. Má protein v moči ≥ 1 g/24 hodin Poznámka: Účastníci s proteinurií ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl) při testování moči pomocí proužků (analýza moči) podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie
7. Prodělal větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijních intervencí
8. Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců od první dávky studijní intervence, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, mozkové cévní příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou

9. Má některý z následujících bodů a) až i):

   1. Intersticiální pneumonie v anamnéze nebo známky intersticiálního plicního onemocnění
   2. Nekontrolovatelné autoimunitní onemocnění při chronické systémové léčbě steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakékoli jiné formě imunosupresivní léčby
   3. Anamnéza nebo komplikace hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
   4. Operace v celkové anestezii do 28 dnů před registrací
   5. Totální gastrektomie v anamnéze
   6. Komplikace vrozené predispozice ke krvácení nebo abnormální koagulace
   7. Komplikace gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěle 3. nebo vyššího stupně s CTCAE v5.0
   8. Historie krvácení stupně 3 nebo vyšší (místo neuvedeno) s CTCAE v5.0 během 28 dnů před registrací
   9. Krevní tlak není dobře kontrolován (při použití 2 nebo méně antihypertenziv* 2 je systolický krevní tlak 150 mmHg nebo méně a diastolický krevní tlak 90 mmHg nebo méně) *Antihypertenziva se počítají podle počtu sloučenin
10. Má rentgenový důkaz opouzdření nebo invaze velké krevní cévy nebo intratumorální kavitace.
11. Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu
12. Aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku
13. Podstoupil předchozí radioterapii do 14 dnů před registrací. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění bez CNS je povoleno 1 týdenní vymývání
14. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno. Schválené vakcíny COVID-19 (kromě živých vakcín a/nebo živých oslabených vakcín) jsou povoleny
15. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, dokud protože to bylo 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky
16. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
17. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Nejsou vyloučeni účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.
18. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez požadavku na léčbu steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence
19. Má těžkou přecitlivělost (≥ 3. stupně) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
20. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena
21. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
22. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
23. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
24. Současná aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a detekovatelná HBV DNA) a virová hepatitida C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA)
25. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
26. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
27. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby. Očekává, že zplodí děti do 135 dnů po poslední dávce zkušební léčby
28. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu