Combinación de CBDCA/PTX/LEN/pembrolizumab de primera línea para carcinomas tímicos avanzados o recurrentes no tratados previamente (Artemis) (Artemis)

Criterios de inclusión:

1. Se incluyen pacientes de 18 años o más en el momento del consentimiento informado, que tienen un diagnóstico patológico (histológico o citológico) de carcinoma tímico por lesiones tímicas primarias o metastásicas. Se prefiere que sean positivos para CD5 o c-KIT mediante tinción inmunohistoquímica. Para aquellos con carcinoma epitelial no escamoso negativo para p40 o p63, los casos no primarios deben excluirse en función de sus hallazgos clínicos y patológicos. Además, se excluyen aquellos con timoma.

2. Pacientes con carcinoma tímico avanzado irresecable (equivalente al estadio IVa o IVb de la clasificación de Masaoka-Koga), metastásico o recurrente, que no han sido tratados con quimioterapia sistémica contra el cáncer.

   O, en el caso de la clasificación de Masaoka-Koga en estadio III, los pacientes que se consideran incapaces de una resección radical (la resección R0 no es posible debido a la resección combinada de lesiones invasivas en los órganos circundantes (saco pericárdico, pulmón, grandes vasos, etc.) .) o que no son elegibles para el tratamiento curativo con quimiorradioterapia. Un historial de quimioterapia adyuvante y radioterapia es aceptable para la terapia adyuvante perioperatoria antes del hallazgo de recurrencia. Si se ha administrado quimioterapia contra el cáncer que contiene platino como terapia adyuvante, es elegible si hay un intervalo de al menos 24 semanas antes del registro.

3. Sin metástasis cerebrales sintomáticas, meningitis carcinomatosa o metástasis espinales que requieran radioterapia o cirugía
4. Sin antecedentes de un agente antiangiogenético dirigido a VEGFR para el carcinoma tímico
5. No recibir radioterapia dentro de los 14 días anteriores al registro Participantes masculinos

6. Un participante masculino debe aceptar usar métodos anticonceptivos como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 135 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

   Mujeres participantes:

7. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
8. El participante da su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
9. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.

10. Cumplen con los siguientes criterios para pacientes con hepatitis B y C sin antecedentes de infección por VHB o VHC o que cumplen con los siguientes criterios 10.1 Sujetos positivos para hepatitis B Los participantes que son positivos para HBsAg son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral de VHB indetectable antes del registro.

    Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.

    10.2 Participantes con antecedentes de infección por el VHC Los participantes son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección. Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes del registro.

11. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
12. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 14 días anteriores al registro.
13. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla (Tabla 8). Los especímenes deben recolectarse dentro de los 14 días anteriores al registro.
14. Tener una esperanza de vida prevista de >12 semanas

Criterio de exclusión:

1. Ha diagnosticado como timomas
2. Tiene complicaciones relacionadas con el sistema inmunitario, como miastenia grave, aplasia pura de glóbulos rojos o hipogammaglobulinemia.
3. Pacientes con prolongación del intervalo de corrección QT del ECG o antecedentes de dicha prolongación (pacientes con QTcF > 480 ms)
4. Tiene una FEVI por debajo del rango normal institucional, según lo determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
5. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores al registro (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
6. Tiene proteína en la orina ≥1 g/24 horas
7. Se ha sometido a una cirugía mayor en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio
8. Tiene enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.

9. Tiene cualquiera de los siguientes a) a i):

   1. Antecedentes de neumonía intersticial o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial
   2. Enfermedad autoinmune no controlable que recibe terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora
   3. Antecedentes o complicaciones de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
   4. Cirugía bajo anestesia general dentro de los 28 días anteriores al registro
   5. Historia de gastrectomía total
   6. Complicación de predisposición hemorrágica congénita o coagulación anormal
   7. Complicación de fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado 3 o superior con CTCAE v5.0
   8. Historial de sangrado de Grado 3 o superior (sitio no especificado) con CTCAE v5.0 dentro de los 28 días anteriores al registro
   9. La presión arterial no está bien controlada (con 2 o menos medicamentos antihipertensivos* 2, la presión arterial sistólica es de 150 mmHg o menos y la presión arterial diastólica es de 90 mmHg o menos) *Los medicamentos antihipertensivos se cuentan por el número de compuestos
10. Tiene evidencia radiográfica de encapsulamiento o invasión de un vaso sanguíneo importante, o de cavitación intratumoral.
11. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib
12. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
13. Ha recibido radioterapia previa dentro de los 14 días anteriores al registro. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC
14. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas. Se permiten las vacunas COVID-19 aprobadas (excluyendo vacunas vivas y/o vacunas vivas atenuadas)
15. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio Nota: Los participantes que han ingresado en la fase de seguimiento de un estudio en investigación pueden participar siempre que ya que han pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior
16. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
18. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin el requisito de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio
19. Tiene hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
20. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido
21. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
22. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
23. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
24. Infección simultánea por hepatitis B activa (definida como HBsAg positivo y ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC Ab positivo y ARN del VHC detectable)
25. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante
26. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
27. Está embarazada o amamantando o espera concebir dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba. Espera tener hijos dentro de los 135 días posteriores a la última dosis del tratamiento de prueba
28. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido