Комбинация CBDCA/PTX/LEN/пембролизумаб первой линии для ранее нелеченных распространенных или рецидивирующих карцином тимуса (Artemis) (Artemis)

Критерии включения:

1. Включены пациенты в возрасте 18 лет и старше на момент информированного согласия, у которых патологически (гистологически или цитологически) диагностирована карцинома тимуса для первичных или метастатических поражений тимуса. Предпочтительно, чтобы они были положительными на CD5 или c-KIT при иммуногистохимическом окрашивании. Для пациентов с неплоскоклеточной эпителиальной карциномой, отрицательной на p40 или p63, следует исключить непервичные случаи на основании их клинических и патологических данных. Кроме того, исключаются пациенты с тимомой.

2. Пациенты с нерезектабельной распространенной карциномой тимуса (эквивалентной стадии IVa или IVb по классификации Масаока-Кога), метастатической или рецидивирующей, которые не лечились системной химиотерапией рака.

   Или, в случае III стадии по классификации Масаока-Кога, пациенты, которые признаны неспособными к радикальной резекции (резекция R0 невозможна из-за комбинированной резекции инвазивных поражений в окружающих органах (перикардиальный мешок, легкое, магистральные сосуды и т. д.). .) или которые не подходят для радикального лечения химиолучевой терапией. История адъювантной химиотерапии и лучевой терапии приемлема для периоперационной адъювантной терапии до обнаружения рецидива. Если в качестве адъювантной терапии применялась платиносодержащая химиотерапия рака, она считается приемлемой, если перед регистрацией прошло не менее 24 недель.

3. Нет симптоматических метастазов в головной мозг, карциноматозного менингита или метастазов в позвоночник, требующих лучевой терапии или хирургического вмешательства.
4. Отсутствие в анамнезе антиангиогенного агента, нацеленного на VEGFR, при карциноме тимуса.
5. Отсутствие лучевой терапии в течение 14 дней до регистрации Участники мужского пола

6. Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 135 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

   Женщины-участницы:

7. Женщина-участник имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 3), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
8. Участник дает письменное информированное согласие на исследование
9. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.

10. Соответствуют следующим критериям гепатита В и С. Пациенты, не инфицированные ВГВ или ВГС в анамнезе, или отвечающие следующим критериям. 10.1. неопределяемая вирусная нагрузка ВГВ до регистрации.

    Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.

    10.2 Участники с инфекцией ВГС в анамнезе Участники имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге. Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию не менее чем за 4 недели до регистрации.

11. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного. Тканевые блоки, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.
12. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 14 дней до регистрации.
13. Иметь адекватную функцию органов, как определено в следующей таблице (таблица 8). Образцы должны быть собраны в течение 14 дней до регистрации.
14. Иметь прогнозируемую продолжительность жизни> 12 недель

Критерий исключения:

1. Поставили диагноз тимомы
2. Имеются связанные с иммунитетом осложнения, такие как миастения, чистая эритроцитарная аплазия или гипогаммаглобулинемия.
3. Пациенты с удлинением интервала коррекции QT на ЭКГ или таким удлинением в анамнезе (пациенты с QTcF > 480 мс)
4. Имеет ФВ ЛЖ ниже установленного нормального диапазона, что определяется с помощью многоканального сбора данных (МУГА) или эхокардиограммы (ЭХО).
5. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до регистрации (см. Приложение 3). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
6. Имеет белок в моче ≥1 г/24 часа. Примечание. Участники с протеинурией ≥2+ (≥100 мг/дл) при тестировании мочи с помощью тест-полосок (анализ мочи) будут собирать 24-часовую мочу для количественной оценки протеинурии.
7. Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемых вмешательств.
8. Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью.

9. Имеет любое из следующего от а) до i):

   1. Интерстициальная пневмония в анамнезе или признаки интерстициального заболевания легких
   2. Неконтролируемое аутоиммунное заболевание, получающее постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг эквивалента преднизолона в день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии.
   3. История или осложнения гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии
   4. Операция под наркозом за 28 дней до регистрации
   5. История тотальной гастрэктомии
   6. Осложнение врожденной предрасположенности к кровотечениям или аномальной коагуляции
   7. Осложнение желудочно-кишечного или нежелудочно-кишечного свища 3 степени или выше с CTCAE v5.0
   8. История кровотечения степени 3 или выше (место не указано) с CTCAE v5.0 в течение 28 дней до регистрации
   9. Артериальное давление плохо контролируется (при приеме 2 или менее антигипертензивных препаратов* 2 систолическое артериальное давление составляет 150 мм рт.ст. или менее, а диастолическое артериальное давление составляет 90 мм рт.ст. или менее) *Гипотензивные препараты подсчитываются по количеству соединений
10. Имеются рентгенологические признаки закупорки или инвазии крупного кровеносного сосуда или внутриопухолевой полости.
11. Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
12. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайных ложек) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
13. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 14 дней до регистрации. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС.
14. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин. Разрешены утвержденные вакцины против COVID-19 (за исключением живых вакцин и/или живых аттенуированных вакцин).
15. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства. так как прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента
16. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
17. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключены участники с базально-клеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.
18. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства
19. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
20. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена
21. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
22. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
23. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
24. Сопутствующая активная инфекция гепатита В (определяется как HBsAg-положительный и обнаруживаемая ДНК ВГВ) и вируса гепатита С (определяется как анти-ВГС-положительный и обнаруживаемая РНК ВГС)
25. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя
26. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
27. Беременна или кормит грудью или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения. Ожидает стать отцом в течение 135 дней после последней дозы пробного лечения.
28. Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов