Combinazione CBDCA/PTX/LEN/Pembrolizumab di prima linea per carcinomi timici avanzati o ricorrenti non precedentemente trattati (Artemis) (Artemis)

Criterio di inclusione:

1. Sono inclusi i pazienti di età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso informato, a cui è stata diagnosticata patologicamente (istologicamente o citologicamente) un carcinoma timico per lesioni timiche primarie o metastatiche. Si preferisce che siano positivi per CD5 o c-KIT mediante colorazione immunoistochimica. Per quelli con carcinoma epiteliale non squamoso negativo per p40 o p63, i casi non primari dovrebbero essere esclusi in base ai risultati clinici e patologici. Inoltre, sono esclusi quelli con timoma.

2. Pazienti con carcinoma timico avanzato non resecabile (equivalente allo stadio IVa o IVb della classificazione Masaoka-Koga), metastatico o ricorrente, che non sono stati trattati con chemioterapia oncologica sistemica.

   Oppure, nel caso della classificazione Masaoka-Koga stadio III, pazienti giudicati incapaci di resezione radicale (la resezione R0 non è possibile a causa della resezione combinata delle lesioni invasive negli organi circostanti (sacco pericardico, polmone, grossi vasi, ecc.) .) o che non sono idonei per il trattamento curativo con chemioradioterapia. Una storia di chemioterapia adiuvante e radioterapia è accettabile per la terapia adiuvante perioperatoria prima del riscontro di recidiva. Se la chemioterapia antitumorale contenente platino è stata somministrata come terapia adiuvante, è ammissibile se vi è un intervallo di almeno 24 settimane prima della registrazione.

3. Nessuna metastasi cerebrale sintomatica, meningite carcinomatosa o metastasi spinali che richiedano radioterapia o intervento chirurgico
4. Nessuna storia precedente di un agente antiangiogenetico mirato al VEGFR per il carcinoma del timo
5. Non ricevere radioterapia entro 14 giorni prima della registrazione Partecipanti di sesso maschile

6. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 135 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

   Partecipanti donne:

7. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
8. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo
9. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni

10. Soddisfare i seguenti criteri per i pazienti con epatite B e C senza storia di infezione da HBV o HCV o che soddisfano i seguenti criteri 10.1 Soggetti positivi per l'epatite B I partecipanti che sono positivi per l'HBsAg sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile prima della registrazione.

    I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutto l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

    10.2 Partecipanti con una storia di infezione da HCV I partecipanti sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening. I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della registrazione.

11. Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.
12. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione.
13. Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente (Tabella 8). I campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima della registrazione.
14. Avere un'aspettativa di vita prevista di > 12 settimane

Criteri di esclusione:

1. Ha diagnosticato come timomi
2. Ha complicazioni immuno-correlate come miastenia grave, aplasia eritroide pura o ipogammaglobulinemia
3. Pazienti con prolungamento dell'intervallo di correzione QT ECG o anamnesi di tale prolungamento (pazienti con QTcF > 480 ms)
4. Ha una LVEF al di sotto del range normale istituzionale, come determinato dall'acquisizione multigated (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
5. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della registrazione (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
6. Ha proteine ​​​​urinarie ≥1 g / 24 ore Nota: i partecipanti con proteinuria ≥2+ (≥100 mg / dL) al test del dipstick delle urine (analisi delle urine) saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria
7. - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima della prima dose degli interventi dello studio
8. Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento dello studio, tra cui insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, incidente vascolare cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica

9. Ha una delle seguenti caratteristiche da a) a i):

   1. Storia di polmonite interstiziale o evidenza di malattia polmonare interstiziale
   2. Malattia autoimmune incontrollabile che riceve una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva
   3. Storia o complicanze di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
   4. Chirurgia in anestesia generale entro 28 giorni prima della registrazione
   5. Storia di gastrectomia totale
   6. Complicanza di predisposizione congenita al sanguinamento o coagulazione anomala
   7. Complicanza di fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado 3 o superiore con CTCAE v5.0
   8. Anamnesi di sanguinamento di grado 3 o superiore (sede non specificata) con CTCAE v5.0 entro 28 giorni prima della registrazione
   9. La pressione arteriosa non è ben controllata (con 2 o meno farmaci antipertensivi* 2, la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 150 mmHg e la pressione arteriosa diastolica è pari o inferiore a 90 mmHg) *I farmaci antipertensivi vengono conteggiati in base al numero di composti
10. Ha evidenza radiografica di rivestimento o invasione di un grande vaso sanguigno o di cavitazione intratumorale.
11. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib
12. Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
13. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 14 giorni prima della registrazione. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di washout di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale
14. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi. Sono consentiti i vaccini COVID-19 approvati (esclusi i vaccini vivi e/o i vaccini vivi attenuati)
15. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare finché poiché sono trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale
16. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
17. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa
18. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza il requisito del trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio
19. Ha grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
20. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
21. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
22. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
23. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
24. Concomitante infezione attiva da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positiva e HBV DNA rilevabile) e virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positiva e HCV RNA rilevabile)
25. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
26. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
27. È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova. Si aspetta di procreare entro 135 giorni dall'ultima dose del trattamento di prova
28. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico