Førstelinje CBDCA/PTX/LEN/Pembrolizumab-kombination til tidligere ubehandlede avancerede eller tilbagevendende thymuscarcinomer (Artemis) (Artemis)

Inklusionskriterier:

1. Patienter på 18 år eller ældre på tidspunktet for informeret samtykke, som er patologisk (histologisk eller cytologisk) diagnosticeret med thymuscarcinom for primære eller metastatiske thymuslæsioner, er inkluderet. De foretrækkes at være positive for CD5 eller c-KIT ved immunhistokemisk farvning. For dem med ikke-pladeepitelcarcinom, som er negativt for p40 eller p63, bør ikke-primære tilfælde udelukkes baseret på deres kliniske og patologiske fund. Derudover er dem med tymom udelukket.

2. Patienter med ikke-operabelt fremskredent thymuscarcinom (svarende til stadium IVa eller IVb af Masaoka-Koga-klassifikationen), metastaserende eller recidiverende, som ikke er blevet behandlet med systemisk cancerkemoterapi.

   Eller, i tilfælde af trin III Masaoka-Koga klassificering, patienter, der vurderes at være ude af stand til radikal resektion (R0 resektion er ikke mulig på grund af den kombinerede resektion af invasive læsioner i omgivende organer (perikardiesæk, lunge, store kar osv. .) eller som ikke er berettiget til kurativ behandling med kemoradioterapi. En historie med adjuverende kemoterapi og strålebehandling er acceptabel for perioperativ adjuverende terapi før fundet af recidiv. Hvis platinholdig cancerkemoterapi er givet som adjuverende behandling, er det berettiget, hvis der er et interval på mindst 24 uger før registrering.

3. Ingen symptomgivende hjernemetastaser, karcinomatøs meningitis eller spinale metastaser, der kræver strålebehandling eller operation
4. Ingen tidligere historie med et antiangiogenetisk middel rettet mod VEGFR for thymuskarcinom
5. Modtager ikke strålebehandling inden for 14 dage før tilmelding Mandlige deltagere

6. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 135 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.

   Kvindelige deltagere:

7. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Deltageren giver skriftligt informeret samtykke til forsøget
9. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner

10. Opfyld følgende kriterier for Hepatitis B- og C-patienter uden historie med HBV- eller HCV-infektion eller som opfylder følgende kriterier 10.1 Hepatitis B-positive forsøgspersoner Deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget antiviral HBV-behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før registrering.

    Deltagerne bør forblive på antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutning af undersøgelsesinterventionen.

    10.2 Deltagere med en historie med HCV-infektion Deltagerne er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening. Deltagerne skal have gennemført kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før registrering.

11. Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.
12. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 14 dage før registrering.
13. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 8). Prøver skal afhentes senest 14 dage før registrering.
14. Har en forventet forventet levetid på >12 uger

Ekskluderingskriterier:

1. Har diagnosticeret som thymomer
2. Har relaterede immunrelaterede komplikationer såsom myasthenia gravis, pure red cell aplasia eller hypogammaglobulinemia
3. Patienter med forlænget EKG QT-korrektionsinterval eller historie med en sådan forlængelse (patienter med QTcF > 480 ms)
4. Har en LVEF under det institutionelle normalområde, som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)
5. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før registrering (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
6. Har urinprotein ≥1 g/24 timer Bemærk: Deltagere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikprøve (urinalyse) vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri
7. Har haft en større operation inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesinterventioner
8. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra den første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet

9. Har nogen af ​​følgende a) til i):

   1. Anamnese med interstitiel lungebetændelse eller tegn på interstitiel lungesygdom
   2. Ukontrollerbar autoimmun sygdom, der modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi
   3. Anamnese eller komplikationer af hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
   4. Operation i generel anæstesi inden for 28 dage før registrering
   5. Historie om total gastrektomi
   6. Komplikation af medfødt blødningsdisposition eller unormal koagulation
   7. Komplikation af grad 3 eller højere gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel med CTCAE v5.0
   8. Anamnese med grad 3 eller højere blødning (sted ikke specificeret) med CTCAE v5.0 inden for 28 dage før registrering
   9. Blodtrykket er ikke godt kontrolleret (med 2 eller færre antihypertensiva* 2, systolisk blodtryk er 150 mmHg eller mindre, og diastolisk blodtryk er 90 mmHg eller mindre) *Antihypertensiva tælles efter antallet af forbindelser
10. Har røntgenologiske tegn på indkapsling eller invasion af et større blodkar eller intratumoral kavitation.
11. Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib
12. Aktiv hæmotyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefulde) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
13. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 14 dage før registrering. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom
14. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt. Godkendte COVID-19-vacciner (undtagen levende vacciner og/eller levende svækkede vacciner) er tilladt
15. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage så længe da det har været 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel
16. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
17. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
18. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesinterventionen
19. Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
20. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt
21. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
22. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
23. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion
24. Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion
25. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
26. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
27. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen. Venter at blive far til børn inden for 135 dage efter sidste dosis af forsøgsbehandling
28. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ