Combinação CBDCA/PTX/LEN/Pembrolizumabe de primeira linha para carcinomas tímicos recorrentes ou avançados não tratados anteriormente (Artemis) (Artemis)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com 18 anos ou mais no momento do consentimento informado, que são patologicamente (histologicamente ou citologicamente) diagnosticados com carcinoma tímico para lesões tímicas primárias ou metastáticas, estão incluídos. Eles são preferidos para serem positivos para CD5 ou c-KIT por coloração imuno-histoquímica. Para aqueles com carcinoma epitelial não escamoso negativo para p40 ou p63, os casos não primários devem ser excluídos com base em seus achados clínicos e patológicos. Além disso, aqueles com timoma são excluídos.

2. Pacientes com carcinoma tímico avançado irressecável (equivalente ao estágio IVa ou IVb da classificação de Masaoka-Koga), metastático ou recorrente, que não foram tratados com quimioterapia sistêmica para câncer.

   Ou, no caso da classificação de estágio III de Masaoka-Koga, pacientes considerados incapazes de ressecção radical (a ressecção R0 não é possível devido à ressecção combinada de lesões invasivas em órgãos circundantes (saco pericárdico, pulmão, grandes vasos, etc. .) ou que não são elegíveis para tratamento curativo com quimiorradioterapia. Uma história de quimioterapia e radioterapia adjuvantes é aceitável para terapia adjuvante perioperatória antes do achado de recorrência. Se a quimioterapia de câncer contendo platina foi administrada como terapia adjuvante, ela é elegível se houver um intervalo de pelo menos 24 semanas antes do registro.

3. Sem metástases cerebrais sintomáticas, meningite carcinomatosa ou metástases da coluna vertebral que requeiram radioterapia ou cirurgia
4. Sem história prévia de um agente antiangiogênico direcionado ao VEGFR para carcinoma tímico
5. Não receber radioterapia nos 14 dias anteriores à inscrição Participantes do sexo masculino

6. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 135 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

   Participantes do sexo feminino:

7. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
8. O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo
9. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões

10. Atende aos seguintes critérios para pacientes com hepatite B e C sem histórico de infecção por HBV ou HCV ou que atendem aos seguintes critérios 10.1 Indivíduos positivos para hepatite B Os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem uma carga viral de HBV indetectável antes do registro.

    Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

    10.2 Participantes com histórico de infecção por HCV Os participantes são elegíveis se a carga viral de HCV for indetectável na triagem. Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes do registro.

11. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.
12. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 14 dias antes do registro.
13. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir (Tabela 8). As amostras devem ser coletadas até 14 dias antes do registro.
14. Ter uma expectativa de vida prevista de > 12 semanas

Critério de exclusão:

1. Foi diagnosticado como timomas
2. Tem complicações imunológicas relacionadas, como miastenia gravis, aplasia pura de células vermelhas ou hipogamaglobulinemia
3. Pacientes com prolongamento do intervalo de correção do ECG QT ou história de tal prolongamento (pacientes com QTcF > 480 ms)
4. Tem FEVE abaixo da faixa normal institucional, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
5. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do registro (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
6. Tem proteína na urina ≥1 g/24 horas Nota: Participantes com proteinúria ≥2+ (≥100 mg/dL) no teste de fita reagente na urina (urinálise) serão submetidos a coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria
7. Teve uma grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da primeira dose das intervenções do estudo
8. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica

9. Tem algum dos seguintes itens de a) a i):

   1. História de pneumonia intersticial ou evidência de doença pulmonar intersticial
   2. Doença autoimune incontrolável em tratamento crônico com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora
   3. História ou complicações de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
   4. Cirurgia sob anestesia geral até 28 dias antes do registro
   5. Histórico de gastrectomia total
   6. Complicação de predisposição congênita para sangramento ou coagulação anormal
   7. Complicação de fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal de grau 3 ou superior com CTCAE v5.0
   8. Histórico de sangramento de grau 3 ou superior (local não especificado) com CTCAE v5.0 nos 28 dias anteriores ao registro
   9. A pressão arterial não está bem controlada (com 2 ou menos medicamentos anti-hipertensivos* 2, a pressão arterial sistólica é de 150 mmHg ou menos e a pressão arterial diastólica é de 90 mmHg ou menos) *Os medicamentos anti-hipertensivos são contados pelo número de compostos
10. Tem evidência radiográfica de encapsulamento ou invasão de um grande vaso sanguíneo, ou de cavitação intratumoral.
11. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe
12. Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colheres de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
13. Recebeu radioterapia prévia dentro de 14 dias antes do registro. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doença não do SNC
14. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas é permitida. Vacinas COVID-19 aprovadas (excluindo vacinas vivas e/ou vacinas vivas atenuadas) são permitidas
15. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que pois já se passaram 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior
16. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
17. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos
18. Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem a necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
19. Tem hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
20. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
21. Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual
22. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
23. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
24. Hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAg positivo e HBV DNA detectável) e infecção pelo vírus da Hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e HCV RNA detectável)
25. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
26. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
27. Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental. Está esperando ter filhos dentro de 135 dias após a última dose do tratamento experimental
28. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido