Schematerapi för patienter med kronisk behandlingsresistent depression (DEPRE-ST)

Mål för studien:

Det centrala syftet med denna studie är att undersöka om Schema Therapy (ST) av längre varaktighet (upp till 30 sessioner) överträffar nuvarande behandling som vanligt (TAU) för patienter med kronisk och behandlingsresistent depression (CTRD) på depressionsutfall efter 12 månader efter baslinjemätningar, såväl som vid 6 och 24 månaders tidpunkter efter baslinjen. Det antas att behandlingseffekten vid ST medieras av förändringar i de psykologiska fenomen som kallas moder, nämligen Healthy Adult Mode och Vulnerable Child Mode, och att behandlingseffekten modereras av motgångar i barndomen.

Ett andra syfte är att utöka förståelsen för vad som utgör en framgångsrik terapi genom att undersöka relevanta sekundära resultat vid samma tidpunkter. När man hanterar kroniska och/eller behandlingsresistenta sjukdomar kan andra framgångskriterier som funktionsnivå, personlig återhämtning eller ett helt annat patientgenererat resultat vara mer erhållbara än förbättringar av sjukdomssymtom enbart.

Det slutliga syftet med studien är att undersöka och definiera populationen av patienter med CTRD. Man kommer att försöka förfina Maudsleys iscensättningsmodell för CTRD genom att inkludera (misslyckade) psykoterapiförsök. Som en del av detta kommer det att undersökas om patienter med Treatment Resistant Depression (TRD) respektive Chronic Depression (CD) på ett adekvat sätt kan förstås som att de uppvisar liknande egenskaper i symtom och svar på behandlingar.

Bakgrund för studier:

CTRD-patienter tycks skilja sig väsentligt från icke-CTRD-patienter i många avseenden: faktorer som biverkningar i barndomen, högre förekomst av komorbida personlighetsstörningar samt hämmande personlighetsdrag, interpersonellt beteende och kognitiva stilar.

Med denna kunskap kan ST vara en särskilt lovande behandling för CTRD, eftersom den riktar sig mot både barndomsmotgångar och särskilda hämmande personlighetsdrag. Om man går till "roten av problemen", kan ST potentiellt ha en mer bestående effekt på de uppvisande symtomen. Dessutom svarar CTRD annorlunda på psykoterapi än icke-CTRD med mindre effekter och med färre "plötsliga vinster" jämfört med icke-kronisk depression. Längre behandlingstid verkar också vara nödvändig; en metaanalys uppskattade att minst 18 sessioner var nödvändiga för att ge övertygande resultat. Det är således troligt att en längre varaktighet av ST-terapi, i motsats till den kortare TAU, fortfarande kommer att vara kostnadseffektiv på grund av större och/eller mer långvariga effekter.

Klinisk praxis varierar stort i Danmark och internationellt, och i vilken utsträckning dessa patienter är korrekt diagnostiserade, klassificerade, registrerade och hänvisade till specialiserad, långvarig CTRD-behandling är okänd och återspeglar förmodligen inte den verkliga förekomsten av CTRD-patienter. I viss utsträckning omfattar iscensättningsmodeller de differentiella egenskaperna hos CTRD, men även de mest utarbetade och validerade, Maudsley Staging Model (MSM) inkluderar inte behandling med psykoterapi som en variabel. Tillägget av tidigare misslyckade psykoterapiprövningar skulle möjligen kunna förbättra det prediktiva värdet på faktorer som bortfall, kort- och långtidseffekt av psykoterapi och effekt av olika typer av psykoterapi (långvarig ST vs TAU). Detta kan ge viktig information för val av behandling samt kort- och till och med långtidsprognoser.

Studera design:

Detta är en multicenter, tvåarmad, parallell grupp, bedömarblind, randomiserad kontrollerad överlägsenhetsstudie. Deltagarna kommer att tilldelas 1:1 till antingen 30 sessioner av ST eller till behandling som vanligt (TAU) för behandling av CTRD. Båda behandlingstillstånden kommer att innefatta administrering av medicinsk behandling som är lämpligt, enligt de vanliga behandlingsregimerna i danska sekundära mentalvårdstjänster. Data kommer att samlas in via intervju och självrapportering vid baslinje före randomisering, och igen vid 6, 12 och 24 månader efter baslinjemätningar.

Behandlingen kommer att äga rum på fyra psykiatriska polikliniker i de södra (Odense) och huvudstadsregionerna (Köpenhamn/Nørrebro, Frederiksberg, Ballerup) i Danmark.

Schematerapeuter:

ST-terapeuterna kommer att rekryteras utifrån vilja till och tillgänglighet till utbildning. 21 terapeuter kommer att utbildas för att säkerställa tillräckligt med tillgängliga terapeuter i händelse av att terapeuten hoppar av studien. Eftersom risken för avhopp av terapeuter har visat sig vara hög kommer privatpraktiserande psykologer med schematerapi och tidigare psykiatrisk erfarenhet att anställas för att ge behandling vid behov på platserna.

Alla terapeuter bör ha examen inom psykologi, medicin, fysioterapi, omvårdnad eller socialt arbete samt tidigare psykoterapeutisk erfarenhet. Efter utbildning i ST kommer terapeuternas kompetens och efterlevnad av behandlingsprotokollet att utvärderas, och terapeuter som presterar under erforderlig kompetensnivå kommer inte att ge behandling i studien. Detta görs genom att lämna in en videoinspelad behandlingssession av varje terapeut med en aktuell patient på behandlingsplatsen. Denna patient ingår inte i studiens interventionsgrupp och inga ytterligare data samlas in om patienten. Medan patienten i videon kommer att få någon form av schematerapeutisk intervention, anses detta vara inom ramen för den behandling som patienten annars skulle ha fått i behandling på platsen. Patienten kommer att tillfrågas vid den föregående behandlingssessionen om de skulle vara villiga att spelas in på video vid nästa session för studiens syfte. Ett separat informationsblad kommer att distribueras för detta ändamål precis innan inspelningen påbörjas.

Under hela studien kommer terapeuter att få 1,5 timmars månatlig handledning i grupper om upp till 10 terapeuter. Ett urval av terapisessionerna för varje terapeut kommer att spelas in på video och utvärderas för följsamhet av forskningsassistent A (efter avslutad intagsbedömning) och B.

Samtidig behandling:

Psykofarmakologisk behandling och förändringar av läkemedelsförskrivningar är tillåtna av de psykiatriker som arbetar på behandlingsställena, eftersom detta är en del av den vanliga depressionsbehandlingen i den danska sekundära psykiatrisektorn. Läkemedelsanvändningen kommer att följas upp via det elektroniska journalsystemet. Samtidig psykofarmakologisk eller psykoterapeutisk behandling utanför behandlingsplatserna avråds, men deltagarna kommer fortfarande att inkluderas i intention-to-treat-analyserna. Samtidig behandling kommer att registreras som en del av studiedata.

Provstorlek:

Planering av provstorlekar är baserad på tidigare studier som använde den korta formen av Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D6) som sitt primära eller sekundära resultat. I tidigare studier var standardavvikelsen för HAM-D6-poäng vid slutet av behandlingen cirka 3,5 inom interventionsarmarna. En skillnad på 2 enheter på HAM-D6 (dvs d=0,57) anses vara kliniskt relevant; det är skillnaden vi inte skulle vilja missa i jämförelsen av gruppgenomsnittet vid 12 månaders mätpunkt. På HAM-D6-skalan (intervall 0...22) motsvarar 2 enheter en förbättring av två av de sex punkterna (deprimerat humör, skuldkänslor, arbete och intresse, psykomotorisk retardation, psykisk ångest, allmänna somatiska symtom). Vid den konventionella signifikansnivån α=0,05 tvåsidigt måste totalt N=100 deltagare randomiseras för att upptäcka den relevanta gruppskillnaden med 80 % kraft.

Antalet randomiserade deltagare bör ökas för att ta hänsyn till kluster och avhopp. Terapin administreras individuellt (ej i grupp); därför förväntas klustereffekterna vara låga (intra-klusterkorrelation = 0,01), men inte noll eftersom flera deltagare behandlas av samma terapeut. Bortfallet antas vara betydande i denna patientpopulation och bör kompenseras i urvalsstorleksberäkningen även om huvudanalysen använder imputering av saknade data.

Med en klusterstorlek på cirka 5 deltagare per terapeut, och svarar för ett bortfall på cirka 20 %, bör den totala urvalsstorleken ökas till totalt 129 deltagare, randomiserat 1:1 i varje interventionsarm.

Rekrytering, deltagarinformation och samtycke:

När de hänvisas till psykiatrisk behandling i mentalvården, huvudstads- och sydregionerna i Danmark går alla nya patienter rutinmässigt igenom en behandlingsintagningsintervju. Vid denna intervju kommer webbplatsens läkare också att utvärdera de möjliga deltagarnas behörighet för studien.

Intresserade personer kontaktas sedan av forskargruppen som kommer att ge ytterligare muntlig och skriftlig information om studien via telefon och e-post. Om deltagaren fortfarande är intresserad och berättigad, ges minst 24 timmar innan baslinjeintervjun för att överväga om de vill delta eller inte. Baslinjebedömningsintervjun äger rum i en lugn miljö, antingen med fysisk närvaro på ett kontor på en forsknings- eller behandlingsplats, eller om deltagaren så önskar, online på en säker plattform. Skriftligt informerat samtycke samlas in. Deltagarna kommer att informeras om att deltagandet är frivilligt och att det är möjligt att dra sig ur studien när som helst utan att det påverkar den behandling som de remitterades till.

Deltagarna får inga pengar eller andra ersättningar, gåvor eller belöningar för sitt deltagande.

Uppdrag till insatser, randomisering och döljande av behandlingstilldelning:

Efter screening och baslinjebedömning kommer deltagarna att randomiseras till antingen ST eller TAU med en tilldelning 1:1. Randomiseringen är stratifierad efter svårighetsgrad av depression (måttlig eller svår; HAM-D6) och misshandel hos barn (Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), dikotomerad) vid baslinjen. Datahanteringssystemet Redcap (Research Electronic Data Capture), en säker webbapplikation för att bygga och hantera onlineundersökningar och databaser, kommer att utföra randomisering.

Adekvat allokeringsdöljning säkerställs genom att inte utföra randomiseringen förrän efter baslinjebedömning och rekrytering till studien.

Efter randomisering kommer baslinjeutvärderaren (assistent A) att informera den relevanta kliniken om behandlingsfördelningen. Assistent A kommer således att vara den enda forskaren som är kunnig om resultaten av randomiseringen och kommer därför inte att involveras i utfalls- eller uppföljningsbedömningarna.

Information från de elektroniska patientjournalerna:

Efter att en deltagare har samtyckt till att delta i studien inhämtas skriftligt medgivande från deltagaren för att forskargruppen ska kunna ta del av deltagarens elektroniska patientjournaler för att få information om given psykoterapeutisk, psykofarmakologisk eller annan psykiatrisk behandling före eller under försöket. Denna information används för att kunna utvärdera deltagarens grad av behandlingsresistens och omfattningen av given behandling som en del av den vetenskapliga utvärderingen i förhållande till studiens syfte, och vidare för att kunna kontrollera och följa upp för kvalitet och följsamhet till behandlingen. Samtycke kommer också att samlas in om att bli kontaktad vid behandlingsbortfall för att få information om orsaken till bortfallet.

Planer för att främja kvarhållande av deltagare och fullständig uppföljning:

Som en naturlig del av psykoterapeutisk behandling kommer studiedeltagare som yttrar sig tvivel om huruvida de ska stanna i behandling bjudas in av sin terapeut till en samarbets- och motiverande förfrågan om sina tvivel. Studiedeltagare som är frånvarande från terapitillfällen utan förvarning kommer att kontaktas för en liknande förfrågan.

Vid tidpunkterna 6, 12 och 24 månader efter baslinjemätningar kommer deltagarna att kontaktas via telefon, sms och/eller säker e-post och ombeds delta i en klinisk bedömning, där de också kommer att fylla i självrapporteringsåtgärderna. Vid behov kan bedömningen ske i deltagarens eget hem.

Statistiska analyser:

Den primära analysen kommer att baseras på intention-to-treat-principen, med konservativ tillskrivning av uteblivna resultat. Det primära utfallet (HAMD-6) behandlas som en intervallskalad, normalfördelad variabel. Effekten av terapierna kommer att jämföras med en linjär regression med flera nivåer med terapiarm (nivåer Schema, TAU) som huvudeffekt av intresse, center- och baslinjedepressionssymptomnivå som kovariater och terapeut som en slumpmässig faktor. Saknade resultat för deltagare som hoppade av behandlingen kommer att multipliceras baserat på tillgängliga data från deltagare som avbröt behandlingen, men som deltagit i uppföljningsbedömningar för studien ("hämtade bortfall"). För deltagare som slutfört terapi men inte deltagit i uppföljningsbedömningar kommer resultaten att multipliceras baserat på studien som slutförts med tillgängliga data. En statistisk analysplan kommer att slutföras innan rullgardinen bryts, denna plan kommer att specificera detaljerna i imputeringsmodellen.

Behandlingseffekten kommer att presenteras som den kovariatjusterade skillnaden mellan de genomsnittliga resultaten i två terapigrupper, tillsammans med dess 95 % konfidensintervall. Känslighetsanalyser kommer att utföras för delmängden av deltagare per protokoll med tillgängliga resultatdata. Sekundära utfall kommer att analyseras på ett liknande sätt, med hjälp av generaliserade linjära modeller beroende på typen av utfall (t.ex. flernivålogistisk regression för svarsfrekvensen). Ytterligare känslighetsanalyser kommer att utföras med hjälp av icke-linjära regressionsmodeller (t.ex. negativ binomial regression) för att utesluta bias på grund av tak- eller golveffekter i resultatet.

Undersökande analyser:

Deltagare med misshandel i barndomen och motsvarande maladaptiva schema kan antas ha större nytta av ST än deltagare med mindre svåra erfarenheter i barndomen. Detta kommer att analyseras genom att lägga till interaktionen av misshandel (CTQ, dikotomiserad) × terapi till den statistiska modellen för den primära analysen, och genom att uppskatta stratumspecifika terapieffekter hos deltagare med och utan misshandelserfarenheter.

Den potentiella användbarheten av den förändrade MSM-stadiemodellen kommer att utvärderas genom att lägga till MSM-poängen som en prediktor till den primära analysen och testa ökningen i förklarad varians av det primära resultatet och valda sekundära utfall och processvariabler (bortfall, kort- och långsiktig sikt). uppföljningsdata).

Som nämnts är ST teoretiserad att arbeta genom att främja hälsoläget för vuxna och sårbart barn, mätt med SMI-HA och SMI-VC. I fallet med en upptäckt skillnad mellan behandlingarna kommer en explorativ medlingsanalys att utföras för att undersöka det relativa bidraget av förändringar i SMI-HA och SMI-VC till det övergripande terapeutiska resultatet.

Socioekonomisk analys:

Analyser avseende kostnader och effekt av den längre ST-interventionen i förhållande till socioekonomiska aspekter och intressen kommer att utföras med Euro-QOL-5D som resultatmått.

Skador och biverkningar:

Valet av ST gjordes under hypotesen att ST kommer att vara till särskild nytta för CRTD-patienter. Behandlingen i sig förväntas inte ha några allvarliga biverkningar, men psykoterapi samt intagningsintervju och/eller ifyllning av enkäter kan framkalla tillfällig känslomässig stress vid upptäckande eller med täta känslomässiga problem. Om försämring av deltagarens psykiska hälsa inträffar under studiens gång kommer detta naturligtvis att tas upp med deltagarens terapeut. Om det sker tillfälligt i intagningstillfället kommer forskarassistenterna, som också har en magisterexamen i psykologi, att hantera detta på lämpligt sätt efter utbildning och under handledning av projektledaren, en auktoriserad psykolog.

Biverkningar som självmordsförsök, inläggning på psykiatrisk avdelning eller betydande självskador rapporteras redan rutinmässigt och åtgärdas systematiskt med lämpliga åtgärder inom den psykiatriska sekundärvården. Sådana händelser kommer därför att registreras som en del av studien. Slutligen kommer frågeformuläret om negativa effekter som en del av de sekundära resultaten att behandla biverkningar mer allmänt för att kvalificera vilka händelser som är potentiella skador på behandlingen och vilka som inte är relaterade till behandlingen.

Vidare, som rekommenderas av Europeiska läkemedelsmyndigheten, kommer undergruppsanalyser att utföras för att upptäcka symtomförsämring, även om det inte finns någon statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingarna. Detta för att säkerställa att varje undergrupp med en differentiell negativ effekt av behandlingen upptäcks för att ge kontraindikationer mot en viss behandling för vissa deltagare.

Pilot studie:

Innan försöket påbörjas kommer en pilotstudie, N=4, att utföras för att utvärdera utfallsmåttens relevans och tillämpbarhet, proceduren för inkludering av deltagare, inklusive en utvärdering av deltagarflödet, och terapeututbildningsprogrammet och genomförandet över behandlingsplatser. Piloten kommer att informera den storskaliga studien och möjliggöra mindre justeringar för att säkerställa en smidig inklusions- och behandlingsfas och efterföljande av tidsschemat. Deltagarna i pilotstudien kommer alla att få TAU efter intagningsintervjun.

Data från deltagarna i pilotstudien kommer inte att inkluderas i fullskalig dataanalys.

Planerade publikationer:

Totalt 5 artiklar är planerade för studien; artiklarna 1-3 under doktorsexamen och artiklarna 4-5 under post doc-perioden.

1. Schematerapi för kronisk, behandlingsresistent depression - studieprotokoll för en randomiserad kontrollerad studie
2. Systematisk genomgång av schematerapi för psykiska störningar – genomgång av den nuvarande evidensbasen
3. En randomiserad kontrollerad överlägsenhetsstudie av förlängd schematerapi vs TAU för kronisk behandlingsresistent depression - symtom, funktion och patientgenererade behandlingsmål
4. Uppföljning av en randomiserad kontrollerad studie av schematerapi vs TAU för kronisk behandlingsresistent depression.
5. Kronicitet och behandlingsresistens hos patienter med depression. Förslag till en prediktiv iscensättningsmodell inklusive psykoterapeutisk behandling.