Skematerapi til patienter med kronisk behandlingsresistent depression (DEPRE-ST)

Mål med studiet:

Det centrale formål med denne undersøgelse er at undersøge, om Schema Therapy (ST) af længere varighed (op til 30 sessioner) overgår den nuværende behandling som sædvanlig (TAU) for patienter med kronisk og behandlingsresistent depression (CTRD) på depressionsudfald efter 12 måneder efter baseline-målinger, samt på 6 og 24 måneders tidspunkter efter baseline. Det er en hypotese, at behandlingseffekten ved ST medieres af ændringer i de psykologiske fænomener, der kaldes modes, nemlig Healthy Adult Mode og Vulnerable Child Mode, og at behandlingseffekt modereres af modgang i barndommen.

Et andet mål er at udvide forståelsen af, hvad der udgør en succesfuld terapi ved at undersøge relevante sekundære resultater på samme tidspunkter. Når man beskæftiger sig med kroniske og/eller behandlingsresistente sygdomme, kan andre succeskriterier såsom funktionsniveau, personlig bedring eller et helt andet patientgenereret resultat være mere opnåelige end forbedringer af sygdomssymptomer alene.

Det endelige mål for undersøgelsen er at undersøge og definere populationen af ​​patienter med CTRD. Det vil blive forsøgt at forfine Maudsley Staging Model for CTRD ved at inkludere (mislykkede) psykoterapiforsøg. Som en del af dette vil det blive undersøgt, om patienter med henholdsvis Treatment Resistant Depression (TRD) og Chronic Depression (CD) i tilstrækkelig grad kan forstås som udvisende lignende karakteristika i symptomer og respons på behandlinger.

Baggrund for studiet:

CTRD-patienter ser ud til at adskille sig væsentligt fra ikke-CTRD-patienter på adskillige henseender: faktorer som uønskede hændelser i barndommen, højere forekomst af komorbide personlighedsforstyrrelser samt hæmmende personlighedstræk, interpersonel adfærd og kognitive stilarter.

Med denne viden kan ST være en særlig lovende behandling for CTRD, da den retter sig mod både barndomsmodgang og særlige hæmmende personlighedstræk. Går man til 'roden af ​​problemer', kan ST potentielt have en mere varig effekt på de tilstedeværende symptomer. Desuden reagerer CTRD anderledes på psykoterapi end ikke-CTRD med mindre effekter og med færre 'pludselige gevinster' sammenlignet med ikke-kronisk depression. Længere behandlingsvarighed synes også at være nødvendig; en meta-analyse vurderede, at minimum 18 sessioner var nødvendige for at producere overbevisende resultater. Det er således sandsynligt, at en længere varighed af ST-terapi, i modsætning til den kortere TAU, stadig vil være omkostningseffektiv på grund af større og/eller længerevarende effekter.

Klinisk praksis varierer meget i Danmark og internationalt, og i hvilket omfang disse patienter er korrekt diagnosticeret, klassificeret, registreret og henvist til specialiseret, langvarig CTRD-behandling er ukendt og afspejler sandsynligvis ikke den sande udbredelse af CTRD-patienter. I et vist omfang omfatter iscenesættelsesmodeller de differentielle træk ved CTRD, men selv de mest omfattende og validerede, Maudsley Staging Model (MSM) inkluderer ikke behandling med psykoterapi som en variabel. Tilføjelsen af ​​tidligere mislykkede psykoterapiforsøg kunne muligvis forbedre den prædiktive værdi på faktorer som frafald, kort- og langsigtet effekt af psykoterapi og effekt af forskellige former for psykoterapi (langvarig ST vs TAU). Dette kunne give væsentlig information til valg af behandling samt kort- og endda langsigtet prognose.

Studere design:

Dette er et multicenter, to-arm, parallel gruppe, assessor-blindet, randomiseret kontrolleret overlegenhedsundersøgelse. Deltagerne vil blive tildelt 1:1 til enten 30 sessioner med ST eller til behandling som sædvanlig (TAU) til behandling af CTRD. Begge behandlingsforhold vil omfatte administration af medicinsk behandling efter behov efter sædvanlige behandlingsregimer i danske sekundære psykiatriske tjenester. Data vil blive indsamlet via interview og selvrapportering ved baseline før randomisering, og igen 6, 12 og 24 måneder efter baseline målinger.

Behandlingen vil foregå på fire psykiatriske ambulatorier i Syd- (Odense) og Hovedstadsregionen (København/Nørrebro, Frederiksberg, Ballerup) i Danmark.

Skematerapeuter:

ST-behandlerne vil blive rekrutteret på baggrund af vilje til og tilgængelighed til uddannelse. Der vil blive uddannet 21 behandlere for at sikre tilstrækkeligt med ledige behandlere i tilfælde af behandlerfrafald fra studiet. Da risikoen for frafald af behandlere har vist sig at være høj, vil privatpraktiserende psykologer med skematerapi og tidligere psykiatrisk erfaring blive ansat til at yde behandling efter behov på stederne.

Alle terapeuter bør have uddannelser inden for psykologi, medicin, fysioterapi, sygepleje eller socialt arbejde samt tidligere psykoterapeutisk erfaring. Efter træning i ST vil terapeuternes kompetence og overholdelse af behandlingsprotokollen blive evalueret, og behandlere, der udfører under det påkrævede kompetenceniveau, vil ikke yde behandling i undersøgelsen. Dette gøres ved indsendelse af en videooptaget terapisession af hver terapeut med en aktuel patient på behandlingsstedet. Denne patient er ikke en del af undersøgelsens interventionsgruppe, og der indsamles ikke yderligere data om patienten. Mens patienten i videoen vil modtage en form for skematerapeutisk intervention, menes dette at være inden for rammerne af den behandling, som patienten ellers ville have modtaget i behandling på stedet. Patienten vil blive spurgt ved den forrige behandlingssession, om de ville være villige til at blive videooptaget ved den næste session med henblik på undersøgelsen. Til dette formål vil der blive udsendt et særskilt informationsblad lige før optagelsen påbegyndes.

Under hele studiet vil terapeuter modtage 1,5 times månedlig supervision i grupper på op til 10 terapeuter. Et udvalg af terapisessionerne for hver terapeut vil blive videooptaget og evalueret for overholdelse af forskningsassistent A (efter afslutningen af ​​indtagsvurderinger) og B.

Samtidig behandling:

Psykofarmakologisk behandling og ændring af medicinordinationer er tilladt af de psykiatere, der arbejder på behandlingsstederne, da dette er en del af den almindelige depressionsbehandling i den sekundære psykiatriske sektor. Medicinbrug vil blive overvåget via det elektroniske journalsystem. Samtidig psykofarmakologisk eller psykoterapeutisk behandling uden for behandlingsstederne frarådes, men deltagerne vil stadig indgå i intention-to-treat-analyserne. Samtidig behandling vil blive registreret som en del af undersøgelsesdata.

Prøvestørrelse:

Prøvestørrelsesplanlægning er baseret på tidligere undersøgelser, der brugte den korte form af Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D6) som deres primære eller sekundære resultat. I tidligere undersøgelser var standardafvigelsen af ​​HAM-D6-score ved afslutning af behandling omkring 3,5 i interventionsarmene. En forskel på 2 enheder på HAM-D6 (dvs. d=0,57) anses for at være klinisk relevant; det er den forskel, vi ikke vil gå glip af i sammenligningen af ​​gruppegennemsnittene ved 12 måneders målepunktet. På HAM-D6-skalaen (interval 0...22) svarer 2 enheder til en forbedring af to af de seks punkter (deprimeret humør, skyldfølelse, arbejde og interesse, psykomotorisk retardering, psykisk angst, generelle somatiske symptomer). Ved det konventionelle signifikansniveau på α=0,05 tosidet, skal i alt N=100 deltagere randomiseres for at detektere den relevante gruppeforskel med 80 % power.

Antallet af randomiserede deltagere bør øges for at tage højde for klyngedannelse og frafald. Terapien administreres individuelt (ikke i grupper); derfor forventes klyngeeffekter at være lave (intra-klynge korrelation = 0,01), men ikke nul, fordi flere deltagere behandles af samme terapeut. Frafaldet antages at være betydeligt i denne patientpopulation og bør kompenseres i stikprøvestørrelsesberegningen, selvom hovedanalysen anvender imputation af manglende data.

Med en klyngestørrelse på omkring 5 deltagere pr. terapeut og tegner sig for et frafald på ca. 20 %, bør den samlede stikprøvestørrelse øges til i alt 129 deltagere, randomiseret 1:1 i hver interventionsarm.

Rekruttering, deltagerinformation og samtykke:

Ved henvisning til psykiatrisk behandling i Psykiatrien, Region Hovedstaden og Syddanmark, gennemgår alle nye patienter rutinemæssigt en behandlingssamtale. Ved dette interview vil stedets klinikere også vurdere de mulige deltageres egnethed til undersøgelsen.

Interesserede personer kontaktes derefter af forskerholdet, som vil give yderligere mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen via telefon og e-mail. Hvis deltageren stadig er interesseret og berettiget, gives der minimum 24 timer før basisinterviewet til at overveje, om de gerne vil deltage eller ej. Baseline-vurderingssamtalen finder sted i rolige omgivelser, enten med fysisk tilstedeværelse på et kontor på et forsknings- eller behandlingssted, eller hvis det foretrækkes af deltageren, online på en sikker platform. Der indsamles skriftligt informeret samtykke. Deltagerne vil blive informeret om, at deltagelse er frivillig, og at tilbagetrækning fra undersøgelsen er mulig til enhver tid uden betydning for den behandling, de blev henvist til.

Deltagerne modtager ikke penge eller andre refusioner, gaver eller belønninger for deres deltagelse.

Tildeling til interventioner, randomisering og fortielse af behandlingstildeling:

Efter screening og baseline vurdering vil deltagerne blive randomiseret til enten ST eller TAU med en 1:1 tildeling. Randomiseringen er stratificeret efter sværhedsgrad af depression (moderat eller svær; HAM-D6) og mishandling af børn (Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), dikotomiseret) ved baseline. Datastyringssystemet Redcap (Research Electronic Data Capture), en sikker webapplikation til opbygning og styring af online undersøgelser og databaser, vil udføre randomisering.

Tilstrækkelig allokeringsskjul sikres ved ikke at udføre randomiseringen før efter baseline-vurdering og rekruttering til forsøget.

Efter randomisering vil baseline-bedømmeren (assistent A) informere den relevante klinik om behandlingstildelingen. Assistent A vil således være den eneste forsker, der har viden om resultaterne af randomisering og vil derfor ikke blive inddraget i resultat- eller opfølgende vurderinger.

Oplysninger fra de elektroniske patientjournaler:

Efter at en deltager har sagt ja til at deltage i undersøgelsen, vil der blive indhentet skriftligt samtykke fra deltageren til, at forskerteamet kan få adgang til deltagerens elektroniske patientjournaler med henblik på at indhente information om givet psykoterapeutisk, psykofarmakologisk eller anden psykiatrisk behandling før eller under rettergangen. Disse oplysninger bruges til at kunne vurdere deltagerens grad af behandlingsresistens og omfanget af givet behandling som led i den videnskabelige evaluering i forhold til undersøgelsens formål, og videre til at kunne kontrollere og monitorere for kvalitet og efterlevelse af behandlingen. Ligeledes vil der blive indhentet samtykke til at blive kontaktet i tilfælde af behandlingsfrafald for at få oplysninger om årsagen til frafaldet.

Planer for at fremme fastholdelse af deltagere og fuldstændig opfølgning:

Som en naturlig del af psykoterapeutisk behandling vil undersøgelsesdeltagere, der ytrer tvivl om, hvorvidt de skal blive i behandling, blive inviteret af deres behandler til en samarbejds- og motiverende forespørgsel om deres tvivl. Studiedeltagere, der er fraværende fra terapisessioner uden varsel, vil blive kontaktet for en lignende henvendelse.

På 6-, 12- og 24-måneders tidspunkterne efter baseline-målinger vil deltagerne blive kontaktet via telefon, sms og/eller sikker e-mail og bedt om at deltage i en klinisk vurdering, hvor de også vil udfylde selvrapporteringsforanstaltningerne. Om nødvendigt kan vurderingen foregå i deltagerens eget hjem.

Statistiske analyser:

Den primære analyse vil være baseret på intention-to-treat princippet, med konservativ imputation af manglende resultater. Det primære resultat (HAMD-6) behandles som en intervalskaleret, normalfordelt variabel. Effekten af ​​terapierne vil blive sammenlignet med en multilevel lineær regression med terapiarm (niveauer Schema, TAU) som hovedeffekt af interesse, center- og baseline depression symptomniveau som kovariater og terapeut som en tilfældig faktor. Manglende resultater for deltagere, der droppede ud af behandlingen, vil blive multipliceret baseret på de tilgængelige data fra deltagere, der afbrød behandlingen, men deltog i opfølgende vurderinger for undersøgelsen ("hentede frafald"). For deltagere, der fuldførte terapi, men ikke deltog i opfølgende vurderinger, vil resultaterne blive multipliceret baseret på undersøgelsens fuldførere med tilgængelige data. En statistisk analyseplan vil blive færdiggjort, før blinden brydes, denne plan vil specificere detaljerne i imputationsmodellen.

Behandlingseffekten vil blive præsenteret som den kovariatjusterede forskel mellem de gennemsnitlige resultater i to terapiarme sammen med dets 95 % konfidensinterval. Følsomhedsanalyser vil blive udført for undergruppen af ​​per-protokoldeltagere med tilgængelige udfaldsdata. Sekundære resultater vil blive analyseret på en lignende måde ved at bruge generaliserede lineære modeller afhængigt af typen af ​​resultatet (f.eks. multilevel logistisk regression for svarprocenterne). Yderligere følsomhedsanalyser vil blive udført ved hjælp af ikke-lineære regressionsmodeller (f.eks. negativ binomial regression) for at udelukke bias på grund af loft- eller gulveffekter i resultatet.

Udforskende analyser:

Deltagere med mishandling i barndommen og tilsvarende maladaptive skemaer kunne antages at have mere gavn af ST end deltagere med mindre alvorlige oplevelser i barndommen. Dette vil blive analyseret ved at tilføje interaktionen af ​​mishandling (CTQ, dikotomiseret) × terapi til den statistiske model for den primære analyse og ved at estimere stratumspecifikke terapieffekter hos deltagere med og uden mishandlingserfaringer.

Den potentielle anvendelighed af den ændrede MSM-stadiemodel vil blive evalueret ved at tilføje MSM-scoren som en prædiktor til den primære analyse og teste stigningen i forklaret varians af det primære udfald og udvalgte sekundære udfald og procesvariable (frafald, kort- og langsigtet opfølgningsdata).

Som nævnt er ST teoretiseret til at arbejde gennem at fremme den sunde voksentilstand og sårbare børns tilstand, målt ved SMI-HA og SMI-VC. I tilfælde af en påvist forskel mellem behandlinger vil der blive udført en eksplorativ mediationsanalyse for at undersøge det relative bidrag af ændringer i SMI-HA og SMI-VC til det samlede terapeutiske resultat.

Socioøkonomisk analyse:

Analyser vedrørende omkostninger og effekt af den længere ST-intervention i forhold til socioøkonomiske aspekter og interesser vil blive udført med Euro-QOL-5D som resultatmål.

Skader og uønskede hændelser:

Valget af ST blev foretaget under den hypotese, at ST vil være til særlig gavn for CRTD-patienter. Selve behandlingen forventes ikke at have alvorlige bivirkninger, dog kan psykoterapi samt indtagssamtalen og/eller udfyldelse af spørgeskemaer fremkalde midlertidig følelsesmæssig stress ved afdækning eller ved tætte følelsesmæssige problemer. Hvis der sker forringelse af deltagerens mentale helbred i løbet af studiet, vil dette naturligvis blive taget op med deltagerens behandler. Hvis det sker kortvarigt i optagelsessessionen, vil forskningsassistenterne, som også skal have en kandidatgrad i psykologi, varetage dette hensigtsmæssigt efter uddannelse og under supervision af projektlederen, en autoriseret psykolog.

Uønskede hændelser såsom selvmordsforsøg, indlæggelse på psykiatrisk afdeling eller betydelig selvskade er allerede rutinemæssigt rapporteret og behandlet systematisk med passende foranstaltninger i det psykiatriske sekundære plejesystem. Sådanne hændelser vil derfor blive registreret som en del af undersøgelsen. Endelig vil spørgeskemaet om negative virkninger som en del af de sekundære resultater behandle uønskede hændelser mere bredt for at kvalificere, hvilke hændelser der er potentielle skader ved behandlingen, og hvilke der ikke er relateret til behandlingen.

Yderligere, som anbefalet af Det Europæiske Lægemiddelagentur, vil der blive udført undergruppeanalyser for at påvise symptomforværring, selv i tilfælde af ingen statistisk signifikant forskel mellem behandlingerne. Dette er for at sikre, at enhver undergruppe med en differentiel negativ effekt af behandlingen opdages for at give kontraindikationer mod en bestemt behandling for visse deltagere.

Indledende studier:

Forud for påbegyndelse af forsøget vil der blive udført et pilotstudie, N=4, for at evaluere resultatmåls relevans og anvendelighed, proceduren for inklusion af deltagere, herunder en evaluering af deltagerflow, samt terapeutuddannelsesprogrammet og implementering på tværs. behandlingssteder. Piloten vil informere den storstilede undersøgelse og give mulighed for mindre justeringer for at sikre en smidig inklusions- og behandlingsfase og efterfølgende af tidsplanen. Deltagerne i pilotundersøgelsen vil alle modtage TAU efter optagelsessamtalen.

Data fra deltagerne i pilotstudiet vil ikke indgå i fuldskaladataanalysen.

Planlagte udgivelser:

Der er planlagt i alt 5 artikler til undersøgelsen; artikel 1-3 i ph.d.-perioden og artikel 4-5 i post doc-perioden.

1. Skematerapi for kronisk, behandlingsresistent depression - studieprotokol for et randomiseret kontrolleret forsøg
2. Systematisk gennemgang af skematerapi for psykiske lidelser - gennemgang af det nuværende evidensgrundlag
3. Et randomiseret kontrolleret overlegenhedsstudie af forlænget skematerapi vs TAU for kronisk behandlingsresistent depression - symptomer, funktion og patientgenererede behandlingsmål
4. Opfølgning af en randomiseret kontrolleret undersøgelse af skematerapi vs TAU for kronisk behandlingsresistent depression.
5. Kronicitet og behandlingsresistens hos patienter med depression. Forslag til en prædiktiv iscenesættelsesmodel inklusive psykoterapeutisk behandling.