Schéma terapie pro pacienty s chronickou léčbou rezistentní depresí (DEPRE-ST)

Cíle studia:

Ústředním cílem této studie je zjistit, zda schématická terapie (ST) s delším trváním (až 30 sezení) překonává současnou léčbu jako obvykle (TAU) u pacientů s chronickou a na léčbu rezistentní depresí (CTRD) ve výsledcích deprese po 12 měsících po výchozích měřeních, stejně jako v časových bodech 6 a 24 měsíců po výchozí hodnotě. Předpokládá se, že léčebný efekt u ST je zprostředkován změnami v psychologických jevech nazývaných módy, jmenovitě mód zdravého dospělého a mód zranitelného dítěte, a že léčebný efekt je zmírňován nepřízní v dětství.

Druhým cílem je rozšířit chápání toho, co představuje úspěšnou terapii, zkoumáním relevantních sekundárních výsledků ve stejných časových bodech. Při řešení chronických nemocí a/nebo nemocí rezistentních na léčbu mohou být jiná kritéria úspěšnosti, jako je úroveň fungování, osobní zotavení nebo zcela jiný, pacientem generovaný výsledek, dosažitelnější než samotné zlepšení symptomů nemoci.

Konečným cílem studie je prozkoumat a definovat populaci pacientů s CTRD. Bude se snažit zdokonalit Maudsleyův model stagingu pro CTRD zahrnutím (neúspěšných) psychoterapeutických studií. V rámci toho bude zkoumáno, zda lze pacienty s léčbou rezistentní depresí (TRD) a chronickou depresí (CD) adekvátně chápat jako pacienty vykazující podobné charakteristiky v příznacích a reakci na léčbu.

Zázemí pro studium:

Zdá se, že pacienti s CTRD se podstatně liší od pacientů bez CTRD v mnoha ohledech: faktory, jako jsou nežádoucí příhody v dětství, vyšší prevalence komorbidních poruch osobnosti a také inhibiční osobnostní rysy, interpersonální chování a kognitivní styly.

S těmito znalostmi může být ST zvláště slibnou léčbou CTRD, protože se zaměřuje jak na dětskou nepřízeň osudu, tak na konkrétní inhibiční rysy osobnosti. Pokud jde o „kořen problémů“, ST může mít potenciálně trvalejší účinek na přítomné příznaky. Také CTRD reaguje na psychoterapii jinak než non-CTRD s menšími účinky as menším „náhlým ziskem“ ve srovnání s nechronickou depresí. Zdá se, že je také nutné delší trvání léčby; metaanalýza odhadla minimálně 18 sezení nutných k dosažení přesvědčivých výsledků. Je tedy pravděpodobné, že delší trvání léčby ST, na rozdíl od kratší TAU, bude stále nákladově efektivní kvůli větším a/nebo déletrvajícím účinkům.

Klinická praxe se v Dánsku a mezinárodně značně liší a rozsah, v jakém jsou tito pacienti správně diagnostikováni, klasifikováni, registrováni a doporučeni ke specializované, prodloužené léčbě CTRD, není znám a pravděpodobně neodráží skutečnou prevalenci pacientů s CTRD. Stagingové modely do určité míry zahrnují rozdílné rysy CTRD, ale i ten nejpropracovanější a ověřený Maudsley Staging Model (MSM) nezahrnuje léčbu psychoterapií jako proměnnou. Přidání dřívějších neúspěšných psychoterapeutických studií by mohlo zlepšit prediktivní hodnotu faktorů, jako je předčasný odchod, krátkodobý a dlouhodobý účinek psychoterapie a účinek různých typů psychoterapie (dlouhotrvající ST vs. TAU). To by mohlo poskytnout zásadní informace pro výběr léčby i krátkodobou a dokonce i dlouhodobou prognózu.

Studovat design:

Jedná se o multicentrickou, dvouramennou, paralelní skupinu, randomizovanou kontrolovanou studii superiority zaslepenou posuzovatelem. Účastníci budou rozděleni v poměru 1:1 buď na 30 sezení ST nebo na léčbu jako obvykle (TAU) pro léčbu CTRD. Oba léčebné stavy budou zahrnovat podávání lékařského ošetření podle potřeby v souladu s obvyklými léčebnými režimy v dánských sekundárních službách duševního zdraví. Data budou shromážděna prostřednictvím rozhovoru a vlastního hlášení na začátku před randomizací a znovu po 6, 12 a 24 měsících po měření na začátku.

Léčba bude probíhat na čtyřech psychiatrických ambulancích v jižním (Odense) a hlavním městě (Kodaň/Nørrebro, Frederiksberg, Ballerup) v Dánsku.

Schéma terapeuti:

ST-terapeuti budou přijímáni na základě ochoty a dostupnosti pro školení. Proškoleno bude 21 terapeutů, aby byl zajištěn dostatek dostupných terapeutů v případě, že terapeut ze studie odejde. Vzhledem k tomu, že riziko předčasného odchodu terapeutů se ukázalo jako vysoké, budou k poskytování potřebné léčby na pracovištích zaměstnáni soukromě praktikující psychologové se schématickou terapií a předchozími psychiatrickými zkušenostmi.

Všichni terapeuti by měli mít vzdělání v oboru psychologie, lékařství, fyzioterapie, ošetřovatelství nebo sociální práce a také předchozí psychoterapeutické zkušenosti. Po zaškolení v ST bude vyhodnocena kompetence terapeutů a dodržování léčebného protokolu a terapeuti s výkonem pod požadovanou úrovní kompetence nebudou ve studii poskytovat léčbu. To se provádí odesláním jednoho terapeutického sezení nahraného na videu každým terapeutem se současným pacientem v místě ošetření. Tento pacient není součástí studijní intervenční skupiny a o pacientovi se neshromažďují žádné další údaje. Zatímco pacient ve videu obdrží určitý druh terapeutického zásahu podle schématu, předpokládá se, že to spadá do rozsahu léčby, kterou by jinak pacient dostal při léčbě na místě. Pacient bude na předchozím terapeutickém sezení dotázán, zda by byl ochoten nahrát video na dalším sezení pro účely studie. K tomuto účelu bude těsně před zahájením záznamu distribuován samostatný informační list.

Po celou dobu studie budou terapeuti dostávat 1,5 hodiny měsíční supervize ve skupinách až 10 terapeutů. Výběr terapeutických sezení pro každého terapeuta bude nahrán na video a bude hodnocena z hlediska dodržování výzkumnými asistenty A (po ukončení hodnocení příjmu) a B.

Souběžná léčba:

Psychofarmakologickou léčbu a změny v předpisech léků povolují psychiatři pracující na léčebných místech, protože jde o součást pravidelné léčby deprese v dánském sekundárním psychiatrickém sektoru. Užívání léků bude sledováno prostřednictvím systému elektronického žurnálu. Souběžná psychofarmakologická nebo psychoterapeutická léčba mimo léčebná místa se nedoporučuje, ale účastníci budou stále zahrnuti do analýz záměru léčby. Souběžná léčba bude registrována jako součást údajů studie.

Velikost vzorku:

Plánování velikosti vzorku je založeno na předchozích studiích, které jako primární nebo sekundární výsledek používaly krátkou formu Hamiltonovy hodnotící škály pro depresi (HAM-D6). V předchozích studiích byla standardní odchylka skóre HAM-D6 na konci léčby kolem 3,5 v rámci intervenčních ramen. Rozdíl 2 jednotek na HAM-D6 (tj. d=0,57) je považován za klinicky relevantní; to je rozdíl, který bychom neradi přehlédli ve srovnání skupinových průměrů v bodě měření za 12 měsíců. Na stupnici HAM-D6 (rozsah 0…22) 2 jednotky odpovídají zlepšení u dvou ze šesti položek (depresivní nálada, pocity viny, práce a zájem, psychomotorická retardace, psychická úzkost, celkové somatické symptomy). Na konvenční hladině významnosti α=0,05 dvoustranné je třeba randomizovat celkem N=100 účastníků, aby bylo možné detekovat relevantní skupinový rozdíl s 80% silou.

Počet randomizovaných účastníků by se měl zvýšit, aby se zohlednilo shlukování a vynechání. Terapie je podávána individuálně (nikoli skupinově); proto se očekává, že klastrové efekty budou nízké (vnitroklastrová korelace = 0,01), ale ne nulové, protože několik účastníků je léčeno stejným terapeutem. Předpokládá se, že výpadek je u této populace pacientů značný a měl by být kompenzován při výpočtu velikosti vzorku, i když hlavní analýza používá imputaci chybějících dat.

S velikostí shluku přibližně 5 účastníků na terapeuta a odpovídajícím výpadkem přibližně 20 % by měla být celková velikost vzorku zvýšena na celkem 129 účastníků, randomizovaných 1:1 v každé intervenční větvi.

Nábor, informace o účastnících a souhlas:

Všichni noví pacienti, kteří jsou posláni na psychiatrickou léčbu ve Službách duševního zdraví, hlavním městě a jižních regionech Dánska, běžně procházejí vstupním pohovorem o léčbě. Při tomto rozhovoru kliničtí lékaři na místě také vyhodnotí způsobilost účastníků pro studii.

Zájemci jsou následně kontaktováni výzkumným týmem, který jim telefonicky a e-mailem poskytne další ústní a písemné informace o studii. Pokud má účastník stále zájem a je způsobilý, je před základním pohovorem poskytnuto minimálně 24 hodin na zvážení, zda by se chtěl zúčastnit nebo ne. Základní hodnotící rozhovor probíhá v klidném prostředí, buď s fyzickou přítomností v kanceláři na místě výzkumu nebo léčby, nebo, pokud to účastník dává přednost, online na zabezpečené platformě. Shromažďuje se písemný informovaný souhlas. Účastníci budou informováni, že účast je dobrovolná a že ze studie je možné kdykoli odstoupit, aniž by to mělo důsledky pro léčbu, ke které byli doporučeni.

Účastníci za svou účast nedostávají žádné peněžní ani jiné náhrady, dárky ani odměny.

Přiřazení k intervencím, randomizace a utajení přidělení léčby:

Po screeningu a základním hodnocení budou účastníci randomizováni do ST nebo TAU s alokací 1:1. Randomizace je stratifikována podle závažnosti deprese (střední nebo těžká; HAM-D6) a špatného zacházení v dětství (dotazník dětského traumatu (CTQ), dichotomizovaný) na začátku studie. Randomizaci bude provádět systém správy dat Redcap (Research Electronic Data Capture), zabezpečená webová aplikace pro vytváření a správu online průzkumů a databází.

Adekvátní zatajení alokace je zajištěno tím, že se randomizace neprovádí až po základním hodnocení a náboru do studie.

Po randomizaci bude základní hodnotitel (asistent A) informovat příslušnou kliniku o přidělení léčby. Asistent A bude tedy jediným výzkumným pracovníkem obeznámeným s výsledky randomizace, a proto se nebude podílet na hodnocení výsledků ani následného hodnocení.

Informace z elektronických deníků pacientů:

Poté, co účastník souhlasil s účastí ve studii, bude od účastníka získán písemný souhlas s tím, aby výzkumný tým mohl přistupovat k elektronickým pacientským časopisům účastníka za účelem získání informací o dané psychoterapeutické, psychofarmakologické nebo jiné psychiatrické léčbě před nebo během léčby. zkouška. Tyto informace slouží k tomu, aby bylo možné v rámci vědeckého hodnocení ve vztahu k účelu studie vyhodnotit míru rezistence účastníka na léčbu a rozsah podané léčby a dále aby bylo možné kontrolovat a monitorovat kvalitu a dodržování léčby. Rovněž bude shromážděn souhlas s kontaktováním v případě předčasného ukončení léčby za účelem získání informací o příčině předčasného ukončení léčby.

Plány na podporu udržení účastníků a kompletní sledování:

Přirozenou součástí psychoterapeutické léčby je, že účastníci studie, kteří zcela pochybují, zda v léčbě zůstat, budou pozváni svým terapeutem ke společnému a motivačnímu dotazování na jejich pochybnosti. Účastníci studie, kteří se bez upozornění zúčastní terapeutických sezení, budou kontaktováni s podobným dotazem.

V časových bodech 6, 12 a 24 měsíců po základním měření budou účastníci kontaktováni telefonicky, textovou zprávou a/nebo zabezpečeným e-mailem a požádáni o účast na klinickém hodnocení, kde také vyplní self-report opatření. V případě potřeby se hodnocení může konat u účastníka doma.

Statistické analýzy:

Primární analýza bude založena na principu „intent-to-treat“ s konzervativní imputací chybějících výsledků. Primární výsledek (HAMD-6) je považován za intervalově škálovanou, normálně distribuovanou proměnnou. Účinnost terapií bude porovnána pomocí víceúrovňové lineární regrese s terapeutickým ramenem (úrovně schématu, TAU) jako hlavním efektem zájmu, centrální a výchozí úrovní příznaků deprese jako kovarianty a terapeutem jako náhodným faktorem. Chybějící výsledky pro účastníky, kteří léčbu ukončili, budou násobně přičteny na základě dostupných údajů od účastníků, kteří přerušili léčbu, ale účastnili se následného hodnocení studie („získaní odpadlíci“). U účastníků, kteří dokončili terapii, ale neúčastnili se následného hodnocení, budou výsledky vícenásobně přičteny na základě těch, kteří dokončili studii s dostupnými údaji. Před prolomením nevidomého bude dokončen plán statistické analýzy, tento plán upřesní podrobnosti imputačního modelu.

Účinek terapie bude prezentován jako kovariančně upravený rozdíl mezi průměrnými výsledky ve dvou terapeutických ramenech spolu s jeho 95% intervalem spolehlivosti. Analýzy citlivosti budou provedeny pro podskupinu účastníků podle protokolu s dostupnými výstupními daty. Sekundární výsledky budou analyzovány podobným způsobem pomocí zobecněných lineárních modelů v závislosti na typu výsledku (např. víceúrovňová logistická regrese pro míru odezvy). Další analýzy citlivosti budou provedeny pomocí nelineárních regresních modelů (např. negativní binomická regrese), aby se vyloučilo zkreslení způsobené stropními nebo spodními efekty ve výsledku.

Průzkumné analýzy:

U účastníků se špatným zacházením v dětství a odpovídajícím maladaptivním schématem by se dalo předpokládat, že budou mít z ST větší prospěch než účastníci s méně závažnými zkušenostmi v dětství. To bude analyzováno přidáním interakce špatného zacházení (CTQ, dichotomizované) × terapie ke statistickému modelu primární analýzy a odhadem efektů terapie specifické pro stratum u účastníků se zkušenostmi se špatným zacházením a bez nich.

Potenciální užitečnost změněného modelu stagingu MSM bude vyhodnocena přidáním skóre MSM jako prediktoru k primární analýze a testováním nárůstu vysvětleného rozptylu primárního výsledku a vybraných sekundárních výsledků a procesních proměnných (výpadek, krátkodobé a dlouhodobé následná data).

Jak již bylo zmíněno, předpokládá se, že ST funguje prostřednictvím propagace režimu pro zdravého dospělého a režimu zranitelného dítěte, měřeno pomocí SMI-HA a SMI-VC. V případě zjištěného rozdílu mezi léčbami bude provedena explorativní mediační analýza, aby se prozkoumal relativní příspěvek změn v SMI-HA a SMI-VC k celkovému terapeutickému výsledku.

Socioekonomická analýza:

Analýzy týkající se nákladů a efektu delší intervence ST ve vztahu k socioekonomickým aspektům a zájmům budou provedeny pomocí Euro-QOL-5D jako výstupního měřítka.

Škody a nežádoucí příhody:

Volba ST byla provedena za předpokladu, že ST bude zvláště přínosem pro pacienty s CRTD. Neočekává se, že by samotná léčba měla závažné vedlejší účinky, nicméně psychoterapie stejně jako vstupní pohovor a/nebo vyplňování dotazníků může vyvolat dočasný emoční stres při odkrývání nebo při hustých emočních problémech. Pokud dojde v průběhu studie ke zhoršení duševního zdraví účastníka, bude to samozřejmě řešeno s terapeutem účastníka. Pokud k tomu dojde na okamžik při vstupním sezení, výzkumní asistenti, kteří budou mít také magisterský titul v oboru psychologie, to po zaškolení a pod dohledem projektového manažera, autorizovaného psychologa, náležitě zvládnou.

Nežádoucí události, jako jsou sebevražedné pokusy, přijetí na psychiatrické oddělení nebo závažné sebepoškozování, jsou již běžně hlášeny a systematicky řešeny vhodnými opatřeními v systému sekundární psychiatrické péče. Takové události budou proto zaznamenávány jako součást studie. A konečně, Dotazník o negativních účincích jako součást sekundárních výsledků se bude zabývat nežádoucími příhodami šířeji, aby bylo možné kvalifikovat, které příhody představují potenciální poškození léčby a které s léčbou nesouvisejí.

Dále, jak doporučuje Evropská agentura pro léčivé přípravky, budou prováděny podskupinové analýzy ke zjištění zhoršení symptomů, a to i v případě, že mezi léčbami nebude žádný statisticky významný rozdíl. To má zajistit, aby byla detekována jakákoli podskupina s rozdílným negativním účinkem léčby, aby se u určitých účastníků poskytly kontraindikace ke konkrétní léčbě.

Pilotní studie:

Před zahájením studie bude provedena pilotní studie, N=4, za účelem vyhodnocení relevance a použitelnosti výsledných měřítek, postupu pro začlenění účastníků, včetně vyhodnocení toku účastníků, a programu školení terapeutů a implementace napříč léčebná místa. Pilotní projekt bude informovat rozsáhlou studii a umožní menší úpravy, aby byla zajištěna hladká fáze začlenění a léčby a dodržování časového plánu. Všichni účastníci pilotní studie obdrží TAU po vstupním pohovoru.

Data od účastníků pilotní studie nebudou zahrnuta do analýzy dat v plném rozsahu.

Plánované publikace:

Do studie je plánováno celkem 5 článků; články 1-3 během doktorandského studia a články 4-5 během post doc-období.

1. Schéma terapie chronické deprese rezistentní na léčbu - protokol studie randomizované kontrolované studie
2. Systematický přehled schéma terapie pro duševní poruchy - přehled současné evidence
3. Randomizovaná kontrolovaná studie superiority prodloužené schématické terapie vs. TAU pro chronickou léčbu rezistentní depresi - symptomy, fungování a pacientem generované léčebné cíle
4. Sledování randomizované kontrolované studie schématické terapie vs. TAU u chronické deprese rezistentní na léčbu.
5. Chronicita a rezistence na léčbu u pacientů s depresí. Návrh prediktivního stagingového modelu včetně psychoterapeutické léčby.