Terapia do Esquema para Pacientes com Depressão Crônica Resistente ao Tratamento (DEPRE-ST)

Objetivos do estudo:

O objetivo central deste estudo é investigar se a Terapia do Esquema (ST) de maior duração (até 30 sessões) supera o atual tratamento usual (TAU) para pacientes com depressão crônica e resistente ao tratamento (CTRD) nos resultados de depressão em 12 meses após as medições da linha de base, bem como em pontos de tempo de 6 e 24 meses após a linha de base. É hipotetizado que o efeito do tratamento em ST é mediado por mudanças nos fenômenos psicológicos chamados modos, ou seja, Modo Adulto Saudável e Modo Criança Vulnerável, e que o efeito do tratamento é moderado pela adversidade da infância.

Um segundo objetivo é expandir a compreensão do que constitui uma terapia bem-sucedida, investigando resultados secundários relevantes nos mesmos momentos. Ao lidar com doenças crônicas e/ou resistentes ao tratamento, outros critérios de sucesso, como nível de funcionamento, recuperação pessoal ou um resultado completamente diferente gerado pelo paciente, podem ser mais acessíveis do que melhorias apenas nos sintomas da doença.

O objetivo final do estudo é investigar e definir a população de pacientes com CTRD. Será tentado refinar o Modelo de Estadiamento de Maudsley para CTRD incluindo tentativas de psicoterapia (falhadas). Como parte disso, será investigado se pacientes com Depressão Resistente ao Tratamento (TRD) e Depressão Crônica (DC), respectivamente, podem ser adequadamente compreendidos como exibindo características semelhantes em sintomas e resposta aos tratamentos.

Antecedentes para estudo:

Os pacientes com CTRD parecem diferir substancialmente dos pacientes sem CTRD em vários aspectos: fatores como eventos adversos na infância, maior prevalência de transtornos de personalidade comórbidos, bem como características inibidoras de personalidade, comportamento interpessoal e estilos cognitivos.

Com esse conhecimento, o ST pode ser um tratamento particularmente promissor para CTRD, pois visa tanto a adversidade da infância quanto características de personalidade inibidoras específicas. Indo para a 'raiz dos problemas', ST pode potencialmente ter um efeito mais duradouro sobre os sintomas apresentados. Além disso, CTRD responde de forma diferente à psicoterapia do que não CTRD com efeitos menores e com menos 'ganhos repentinos' em comparação com a depressão não crônica. Maior duração do tratamento também parece ser necessária; uma meta-análise estimou um mínimo de 18 sessões necessárias para produzir resultados convincentes. Portanto, é provável que uma duração mais longa da terapia ST, em oposição ao TAU mais curto, ainda seja custo-efetiva devido a efeitos maiores e/ou mais duradouros.

A prática clínica varia amplamente na Dinamarca e internacionalmente, e até que ponto esses pacientes são corretamente diagnosticados, classificados, registrados e encaminhados para tratamento especializado e prolongado de CTRD é desconhecido e provavelmente não reflete a verdadeira prevalência de pacientes com CTRD. Até certo ponto, os modelos de estadiamento englobam as características diferenciais do CTRD, mas mesmo o mais elaborado e validado, o Maudsley Staging Model (MSM) não inclui o tratamento com psicoterapia como variável. A adição de tentativas anteriores de psicoterapia com falha poderia possivelmente melhorar o valor preditivo em fatores como abandono, efeito de psicoterapia de curto e longo prazo e efeito de tipos diferenciais de psicoterapia (ST de longa duração vs TAU). Isso pode fornecer informações essenciais para a seleção do tratamento, bem como para o prognóstico a curto e até longo prazo.

Design de estudo:

Este é um estudo multicêntrico, de dois braços, de grupos paralelos, avaliador cego, randomizado e controlado de superioridade. Os participantes serão alocados 1 : 1 para 30 sessões de ST ou tratamento usual (TAU) para tratamento de CTRD. Ambas as condições de tratamento incluirão a administração de tratamento médico conforme apropriado, seguindo os regimes de tratamento usuais nos serviços secundários de saúde mental dinamarqueses. Os dados serão coletados por meio de entrevista e auto-relato na linha de base antes da randomização e novamente aos 6, 12 e 24 meses após as medições da linha de base.

O tratamento será realizado em quatro ambulatórios psiquiátricos nas regiões sul (Odense) e capital (Copenhague/Nørrebro, Frederiksberg, Ballerup) da Dinamarca.

Terapeutas do esquema:

Os terapeutas ST serão recrutados com base na vontade e disponibilidade para treinamento. 21 terapeutas serão treinados para garantir terapeutas suficientes disponíveis no caso de abandono do terapeuta do estudo. Como o risco de abandono de terapeutas provou ser alto, psicólogos que praticam a prática privada com terapia de esquema e experiência psiquiátrica anterior serão contratados para fornecer tratamento conforme necessário nos locais.

Todos os terapeutas devem ter graduação em psicologia, medicina, fisioterapia, enfermagem ou serviço social, bem como experiência psicoterapêutica anterior. Após o treinamento em ST, a competência dos terapeutas e a adesão ao protocolo de tratamento serão avaliadas, e os terapeutas que atuam abaixo do nível de competência exigido não fornecerão tratamento no estudo. Isso é feito por meio do envio de uma sessão de terapia gravada em vídeo por cada terapeuta com um paciente atual no local do tratamento. Este paciente não faz parte do grupo de intervenção do estudo e nenhum dado adicional é coletado sobre o paciente. Embora o paciente no vídeo receba algum tipo de esquema de intervenção terapêutica, acredita-se que isso esteja dentro do escopo do tratamento que o paciente teria recebido de outra forma no tratamento no local. O paciente será questionado na sessão de terapia anterior se ele estaria disposto a ser gravado em vídeo na próxima sessão para o propósito do estudo. Uma folha de informações separada será distribuída para esse fim logo antes do início da gravação.

Ao longo do estudo, os terapeutas receberão 1,5 horas de supervisão mensal em grupos de até 10 terapeutas. Uma seleção das sessões de terapia para cada terapeuta será gravada em vídeo e avaliada quanto à adesão pelos assistentes de pesquisa A (após a conclusão das avaliações de admissão) e B.

Tratamento concomitante:

O tratamento psicofarmacológico e as alterações nas prescrições de medicamentos são permitidos pelos psiquiatras que trabalham nos locais de tratamento, uma vez que fazem parte do tratamento regular da depressão no setor psiquiátrico secundário dinamarquês. O uso de medicamentos será monitorado por meio do sistema de diário eletrônico. O tratamento concomitante psicofarmacológico ou psicoterapêutico fora dos locais de tratamento é desencorajado, mas os participantes ainda serão incluídos nas análises de intenção de tratar. O tratamento concomitante será registrado como parte dos dados do estudo.

Tamanho da amostra:

O planejamento do tamanho da amostra é baseado em estudos anteriores que usaram a forma abreviada da Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HAM-D6) como desfecho primário ou secundário. Em estudos anteriores, o desvio padrão dos escores HAM-D6 no final do tratamento foi de cerca de 3,5 nos braços de intervenção. Uma diferença de 2 unidades no HAM-D6 (isto é, d=0,57) é considerada clinicamente relevante; esta é a diferença que não gostaríamos de perder na comparação das médias do grupo no ponto de medição de 12 meses. Na escala HAM-D6 (intervalo de 0 a 22), 2 unidades correspondem a uma melhora em dois dos seis itens (humor deprimido, sentimentos de culpa, trabalho e interesse, retardo psicomotor, ansiedade psíquica, sintomas somáticos gerais). No nível de significância convencional de α=0,05 bicaudal, um total de N=100 participantes precisa ser randomizado para detectar a diferença de grupo relevante com poder de 80%.

O número de participantes randomizados deve ser aumentado para levar em conta o agrupamento e o abandono. A terapia é administrada individualmente (não em grupos); portanto, espera-se que os efeitos de cluster sejam baixos (correlação intra-cluster = 0,01), mas não zero porque vários participantes são tratados pelo mesmo terapeuta. Presume-se que o abandono seja substancial nesta população de pacientes e deve ser compensado no cálculo do tamanho da amostra, mesmo que a análise principal use imputação de dados ausentes.

Com um tamanho de cluster de cerca de 5 participantes por terapeuta e representando uma desistência de aproximadamente 20%, o tamanho total da amostra deve ser aumentado para um total de 129 participantes, randomizados 1:1 em cada braço de intervenção.

Recrutamento, informações do participante e consentimento:

Quando encaminhados para tratamento psiquiátrico nos Serviços de Saúde Mental, Regiões Capital e Sul da Dinamarca, todos os novos pacientes passam rotineiramente por uma entrevista de admissão de tratamento. Nessa entrevista, os médicos do site também avaliarão a possível elegibilidade dos participantes para o estudo.

Os indivíduos interessados ​​são então contatados pela equipe de pesquisa, que fornecerá mais informações verbais e escritas sobre o estudo por telefone e e-mail. Se o participante ainda estiver interessado e elegível, é dado um mínimo de 24 horas antes da entrevista inicial para considerar se ele gostaria de participar ou não. A entrevista de avaliação de linha de base ocorre em um ambiente silencioso, com presença física em um escritório em um local de pesquisa ou tratamento ou, se o participante preferir, on-line em uma plataforma segura. O consentimento informado por escrito é coletado. Os participantes serão informados de que a participação é voluntária e que é possível desistir do estudo a qualquer momento, sem prejuízo do tratamento para o qual foram encaminhados.

Os participantes não recebem nenhum reembolso monetário ou outro, presentes ou recompensas por sua participação.

Atribuição a intervenções, randomização e ocultação da alocação do tratamento:

Após a triagem e avaliação inicial, os participantes serão randomizados para ST ou TAU com uma alocação de 1:1. A randomização é estratificada pela gravidade da depressão (moderada ou grave; HAM-D6) e maus-tratos na infância (Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), dicotomizado) no início do estudo. O sistema de gerenciamento de dados Redcap (Research Electronic Data Capture), um aplicativo web seguro para construção e gerenciamento de pesquisas e bancos de dados online, executará a randomização.

A ocultação de alocação adequada é garantida não realizando a randomização até depois da avaliação inicial e do recrutamento para o estudo.

Após a randomização, o avaliador inicial (Assistente A) informará a clínica relevante sobre a alocação do tratamento. Assim, o assistente A será o único pesquisador informado sobre os resultados da randomização e, portanto, não estará envolvido nas avaliações de resultados ou de acompanhamento.

Informações dos diários eletrônicos do paciente:

Depois que um participante concordar em participar do estudo, o consentimento por escrito será obtido do participante para que a equipe de pesquisa possa acessar os diários eletrônicos do paciente para obter informações sobre tratamento psicoterapêutico, psicofarmacológico ou outro tratamento psiquiátrico antes ou durante o julgamento. Essas informações são usadas para poder avaliar o grau de resistência ao tratamento do participante e a extensão do tratamento administrado como parte da avaliação científica em relação ao objetivo do estudo, além de poder controlar e monitorar a qualidade e a adesão ao tratamento. Também será coletado o consentimento para ser contatado em caso de abandono do tratamento, a fim de obter informações sobre a causa do abandono.

Planos para promover a retenção de participantes e acompanhamento completo:

Como parte natural do tratamento psicoterapêutico, os participantes do estudo que tiverem dúvidas sobre a permanência no tratamento serão convidados por seu terapeuta para um questionamento colaborativo e motivacional sobre suas dúvidas. Os participantes do estudo que estiverem ausentes das sessões de terapia sem aviso prévio serão contatados para uma consulta semelhante.

Nos pontos de tempo de 6, 12 e 24 meses após as medições da linha de base, os participantes serão contatados por telefone, mensagem de texto e/ou e-mail seguro e solicitados a participar de uma avaliação clínica, onde também preencherão as medidas de autorrelato. Se necessário, a avaliação pode ocorrer na própria casa do participante.

Análise estatística:

A análise primária será baseada no princípio de intenção de tratar, com imputação conservadora de resultados perdidos. O resultado primário (HAMD-6) é tratado como uma variável normalmente distribuída em escala de intervalo. A eficácia das terapias será comparada usando uma regressão linear multinível com braço de terapia (níveis Esquema, TAU) como o principal efeito de interesse, nível de sintoma de depressão central e basal como covariáveis ​​e terapeuta como fator aleatório. Os resultados ausentes para os participantes que abandonaram o tratamento serão imputados de forma múltipla com base nos dados disponíveis dos participantes que interromperam a terapia, mas participaram de avaliações de acompanhamento para o estudo ("desistentes recuperados"). Para os participantes que concluíram a terapia, mas não participaram das avaliações de acompanhamento, os resultados serão imputados de forma múltipla com base nos participantes do estudo com dados disponíveis. Um plano de análise estatística será finalizado antes de quebrar o blind, este plano especificará os detalhes do modelo de imputação.

O efeito da terapia será apresentado como a diferença ajustada por covariável entre os resultados médios em dois braços de terapia, juntamente com seu intervalo de confiança de 95%. As análises de sensibilidade serão realizadas para o subconjunto de participantes por protocolo com dados de resultados disponíveis. Os resultados secundários serão analisados ​​de maneira semelhante, usando modelos lineares generalizados, dependendo do tipo de resultado (por exemplo, regressão logística multinível para as taxas de resposta). Outras análises de sensibilidade serão realizadas usando modelos de regressão não lineares (por exemplo, regressão binomial negativa) para descartar o viés devido a efeitos de teto ou piso no resultado.

Análises exploratórias:

Pode-se supor que os participantes com maus-tratos na infância e o esquema desadaptativo correspondente se beneficiem mais do ST do que os participantes com experiências menos graves na infância. Isso será analisado pela adição da interação de maus-tratos (CTQ, dicotomizado) × terapia ao modelo estatístico da análise primária e pela estimativa dos efeitos da terapia específica do estrato em participantes com e sem experiências de maus-tratos.

A utilidade potencial do modelo de estadiamento HSH alterado será avaliada adicionando a pontuação MSM como um preditor para a análise primária e testando o aumento na variância explicada do resultado primário e resultados secundários selecionados e variáveis ​​de processo (abandono, curto e longo prazo dados de acompanhamento).

Conforme mencionado, o ST é teorizado para funcionar através da promoção do Modo Adulto Saudável e do Modo Criança Vulnerável, medido pelo SMI-HA e SMI-VC. No caso de uma diferença detectada entre os tratamentos, uma análise de mediação exploratória será realizada para investigar a contribuição relativa das mudanças no SMI-HA e SMI-VC para o resultado terapêutico geral.

Análise socioeconômica:

Análises sobre os custos e efeitos da intervenção ST mais longa em relação aos aspectos e interesses socioeconômicos serão realizadas usando o Euro-QOL-5D como medida de desfecho.

Danos e eventos adversos:

A eleição de ST foi feita sob a hipótese de que ST será de benefício particular para pacientes CRTD. Não se espera que o tratamento em si tenha efeitos colaterais graves, no entanto, a psicoterapia, bem como a entrevista inicial e/ou o preenchimento de questionários, podem induzir estresse emocional temporário ao revelar ou com problemas emocionais densos. Se a deterioração da saúde mental do participante ocorrer durante o estudo, isso será tratado naturalmente com o terapeuta do participante. Caso ocorra momentaneamente na sessão de admissão, os assistentes de pesquisa, que também serão mestres em Psicologia, o tratarão de forma adequada após treinamento e sob a supervisão do gerente do projeto, psicólogo credenciado.

Eventos adversos, como tentativas de suicídio, internação em ala psiquiátrica ou automutilação substancial, já são relatados rotineiramente e tratados sistematicamente com medidas apropriadas no sistema de atenção secundária psiquiátrica. Tais eventos serão, portanto, registrados como parte do estudo. Finalmente, o Questionário de Efeitos Negativos como parte dos resultados secundários abordará eventos adversos de forma mais ampla para qualificar quais eventos são danos potenciais do tratamento e quais não estão relacionados ao tratamento.

Além disso, conforme recomendado pela Agência Europeia de Medicamentos, serão realizadas análises de subgrupos para detectar a deterioração dos sintomas, mesmo no caso de não haver diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos. Isso é para garantir que qualquer subgrupo com um efeito diferencial negativo do tratamento seja detectado, a fim de fornecer contra-indicações para um determinado tratamento para determinados participantes.

Estudo piloto:

Antes do início do estudo, um estudo piloto, N = 4, será realizado para avaliar a relevância e aplicabilidade das medidas de resultado, o procedimento para inclusão de participantes, incluindo uma avaliação do fluxo do participante, e o programa de treinamento do terapeuta e implementação em todo locais de tratamento. O piloto informará o estudo em larga escala e permitirá ajustes menores para garantir uma fase de inclusão e tratamento tranquila e o cumprimento do cronograma. Todos os participantes do estudo piloto receberão TAU após a entrevista inicial.

Os dados dos participantes do estudo piloto não serão incluídos na análise de dados em escala real.

Publicações planejadas:

Um total de 5 artigos estão planejados para o estudo; artigos 1-3 durante o doutorado e artigos 4-5 durante o pós-doutorado.

1. Terapia do esquema para depressão crônica resistente ao tratamento - protocolo de estudo de um ensaio clínico randomizado
2. Revisão sistemática da terapia do esquema para transtornos mentais - revisando a base de evidências atual
3. Um estudo de superioridade controlado randomizado de terapia de esquema prolongado versus TAU para depressão resistente ao tratamento crônico - sintomas, funcionamento e objetivos de tratamento gerados pelo paciente
4. Acompanhamento de um estudo controlado randomizado de terapia do esquema versus TAU para depressão crônica resistente ao tratamento.
5. Cronicidade e resistência ao tratamento em pacientes com depressão. Proposição de um modelo de estadiamento preditivo incluindo tratamento psicoterapêutico.