Terapia schematów dla pacjentów z przewlekłą depresją oporną na leczenie (DEPRE-ST)

Cele studiów:

Głównym celem tego badania jest zbadanie, czy terapia schematów (ST) o dłuższym czasie trwania (do 30 sesji) przewyższa obecne leczenie jak zwykle (TAU) u pacjentów z przewlekłą i lekooporną depresją (CTRD) pod względem wyników depresji po 12 miesiącach po pomiarach linii podstawowej, jak również w punktach czasowych 6 i 24 miesięcy po linii podstawowej. Postawiono hipotezę, że efekt leczenia w ST jest zależny od zmian w zjawiskach psychologicznych zwanych trybami, a mianowicie trybem zdrowego dorosłego i trybem wrażliwego dziecka, oraz że efekt leczenia jest łagodzony przez przeciwności losu z dzieciństwa.

Drugim celem jest poszerzenie wiedzy na temat tego, co składa się na skuteczną terapię, poprzez badanie odpowiednich drugorzędnych wyników w tych samych punktach czasowych. W przypadku chorób przewlekłych i/lub opornych na leczenie inne kryteria sukcesu, takie jak poziom funkcjonowania, powrót do zdrowia lub zupełnie inny wynik generowany przez pacjenta, mogą być bardziej osiągalne niż sama poprawa objawów choroby.

Ostatecznym celem badania jest zbadanie i zdefiniowanie populacji pacjentów z CTRD. Zostanie podjęta próba udoskonalenia modelu oceny stopnia zaawansowania Maudsleya dla CTRD poprzez włączenie (nieudanych) prób psychoterapeutycznych. W ramach tego zostanie zbadane, czy pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD) i przewlekłą depresją (CD) można właściwie rozumieć jako wykazujących podobne objawy i odpowiedź na leczenie.

Tło do nauki:

Pacjenci z CTRD wydają się znacznie różnić od pacjentów bez CTRD pod wieloma względami: czynnikami takimi jak zdarzenia niepożądane w dzieciństwie, częstsze występowanie współistniejących zaburzeń osobowości, a także hamujące cechy osobowości, zachowania interpersonalne i style poznawcze.

Dzięki tej wiedzy ST może być szczególnie obiecującym sposobem leczenia CTRD, ponieważ jest ukierunkowany zarówno na przeciwności losu z dzieciństwa, jak i na szczególne hamujące cechy osobowości. Przechodząc do „źródła problemów”, ST może potencjalnie mieć trwalszy wpływ na występujące objawy. Ponadto CTRD reaguje na psychoterapię inaczej niż bez CTRD, z mniejszymi efektami i mniejszą liczbą „nagłych korzyści” w porównaniu z depresją nieprzewlekłą. Konieczny wydaje się również dłuższy czas trwania leczenia; metaanaliza oszacowała minimum 18 sesji niezbędnych do uzyskania przekonujących wyników. Jest zatem prawdopodobne, że dłuższy czas trwania terapii ST, w przeciwieństwie do krótszych TAU, będzie nadal opłacalny ze względu na większe i/lub dłużej utrzymujące się efekty.

Praktyka kliniczna w Danii i na świecie jest bardzo zróżnicowana, a stopień, w jakim ci pacjenci są prawidłowo diagnozowani, klasyfikowani, rejestrowani i kierowani na specjalistyczne, przedłużone leczenie CTRD, jest nieznany i prawdopodobnie nie odzwierciedla rzeczywistej częstości występowania pacjentów z CTRD. Do pewnego stopnia modele oceny stopnia zaawansowania obejmują cechy różnicujące CTRD, ale nawet najbardziej rozbudowany i sprawdzony model oceny stopnia zaawansowania Maudsleya (MSM) nie uwzględnia leczenia z psychoterapią jako zmienną. Dodanie wcześniejszych nieudanych prób psychoterapii mogłoby prawdopodobnie poprawić wartość predykcyjną czynników, takich jak przerwanie nauki, krótko- i długoterminowy efekt psychoterapii oraz wpływ różnych rodzajów psychoterapii (długi czas trwania ST vs TAU). Może to dostarczyć niezbędnych informacji do wyboru leczenia, a także krótko-, a nawet długoterminowego rokowania.

Projekt badania:

Jest to wieloośrodkowe, dwuramienne, równoległe badanie grupowe, zaślepione przez osoby oceniające, randomizowane i kontrolowane badanie wyższości. Uczestnicy zostaną przydzieleni w stosunku 1 : 1 do 30 sesji ST lub do leczenia jak zwykle (TAU) w leczeniu CTRD. Oba warunki leczenia będą obejmować odpowiednie leczenie medyczne, zgodnie ze zwykłymi schematami leczenia w duńskich drugorzędnych placówkach zdrowia psychicznego. Dane zostaną zebrane za pomocą wywiadu i samoopisu na początku badania przed randomizacją i ponownie po 6, 12 i 24 miesiącach od pomiarów wyjściowych.

Leczenie będzie odbywać się w czterech ambulatoriach psychiatrycznych w regionach południowym (Odense) i stołecznym (Kopenhaga/Nørrebro, Frederiksberg, Ballerup) Danii.

Terapeuci schematów:

Terapeuci ST będą rekrutowani na podstawie chęci i dyspozycyjności do szkolenia. Przeszkolonych zostanie 21 terapeutów w celu zapewnienia wystarczającej liczby dostępnych terapeutów w przypadku odpadnięcia terapeuty z badania. Ponieważ ryzyko rezygnacji terapeutów okazało się wysokie, prywatnie praktykujący psychologowie z terapią schematów i wcześniejszym doświadczeniem psychiatrycznym zostaną zatrudnieni do zapewnienia leczenia w razie potrzeby w ośrodkach.

Wszyscy terapeuci powinni posiadać stopnie naukowe z zakresu psychologii, medycyny, fizjoterapii, pielęgniarstwa lub pracy socjalnej, a także wcześniejsze doświadczenie psychoterapeutyczne. Po przeszkoleniu w zakresie ST oceniane będą kompetencje terapeutów i przestrzeganie protokołu leczenia, a terapeuci działający poniżej wymaganego poziomu kompetencji nie będą prowadzić leczenia w badaniu. Odbywa się to poprzez przesłanie jednej sesji terapii nagranej przez każdego terapeutę z obecnym pacjentem w miejscu leczenia. Ten pacjent nie jest częścią badanej grupy interwencyjnej i nie są gromadzone żadne dalsze dane na temat pacjenta. Podczas gdy pacjent na filmie otrzyma jakąś schematyczną interwencję terapeutyczną, uważa się, że mieści się to w zakresie leczenia, które pacjent otrzymałby w innym przypadku podczas leczenia na miejscu. Na poprzedniej sesji terapeutycznej pacjent zostanie zapytany, czy zgodziłby się na nagranie wideo na kolejnej sesji w celu przeprowadzenia badania. Tuż przed rozpoczęciem rejestracji zostanie rozesłany w tym celu osobny arkusz informacyjny.

Przez cały czas trwania badania terapeuci będą mieli co miesiąc 1,5 godziny superwizji w grupach do 10 terapeutów. Wybór sesji terapeutycznych dla każdego terapeuty zostanie nagrany na wideo i oceniony pod kątem przestrzegania przez asystentów badawczych A (po zakończeniu oceny spożycia) i B.

Leczenie skojarzone:

Leczenie psychofarmakologiczne i zmiany w przepisach lekarskich są dozwolone przez psychiatrów pracujących w ośrodkach leczniczych, ponieważ jest to część regularnego leczenia depresji w duńskim sektorze psychiatrii wtórnej. Stosowanie leków będzie monitorowane za pośrednictwem elektronicznego systemu dziennika. Jednoczesne leczenie psychofarmakologiczne lub psychoterapeutyczne poza miejscami leczenia jest odradzane, ale uczestnicy będą nadal uwzględniani w analizach zamiaru leczenia. Jednoczesne leczenie zostanie zarejestrowane jako część danych z badania.

Wielkość próbki:

Planowanie wielkości próby opiera się na wcześniejszych badaniach, w których głównym lub drugorzędowym wynikiem była krótka skala oceny depresji Hamiltona (HAM-D6). We wcześniejszych badaniach odchylenie standardowe wyników HAM-D6 na koniec leczenia wynosiło około 3,5 w ramionach interwencji. Różnica 2 jednostek w skali HAM-D6 (tj. d=0,57) jest uważana za istotną klinicznie; jest to różnica, której nie chcielibyśmy przegapić w porównaniu średnich grupowych w 12-miesięcznym punkcie pomiarowym. W skali HAM-D6 (zakres 0…22) 2 jednostki odpowiadają poprawie dwóch z sześciu itemów (nastrój depresyjny, poczucie winy, praca i zainteresowania, opóźnienie psychoruchowe, lęk psychiczny, ogólne objawy somatyczne). Na konwencjonalnym poziomie istotności dwustronnej α = 0,05, w sumie N = 100 uczestników należy zrandomizować, aby wykryć odpowiednią różnicę między grupami z mocą 80%.

Liczbę losowych uczestników należy zwiększyć, aby uwzględnić grupowanie i odpadanie. Terapia prowadzona jest indywidualnie (nie grupowo); dlatego oczekuje się, że efekty klastra będą niskie (korelacja wewnątrz klastra = 0,01), ale nie zerowe, ponieważ kilku uczestników jest leczonych przez tego samego terapeutę. Zakłada się, że w tej populacji pacjentów wypadki są znaczne i powinny zostać skompensowane w obliczeniach wielkości próby, nawet jeśli główna analiza wykorzystuje imputację brakujących danych.

Przy wielkości klastra wynoszącej około 5 uczestników na terapeutę i uwzględniającej odpady wynoszące około 20%, całkowitą wielkość próby należy zwiększyć do łącznie 129 uczestników, losowo dobranych 1: 1 w każdej grupie interwencji.

Rekrutacja, informacja o uczestniku i zgoda:

Wszyscy nowi pacjenci skierowani na leczenie psychiatryczne w ośrodkach zdrowia psychicznego w stołecznych i południowych regionach Danii rutynowo przechodzą rozmowę wstępną na leczenie. Podczas tego wywiadu klinicyści ośrodka ocenią również, czy potencjalni uczestnicy kwalifikują się do badania.

Z zainteresowanymi osobami kontaktuje się następnie zespół badawczy, który udzieli dalszych ustnych i pisemnych informacji na temat badania drogą telefoniczną i mailową. Jeśli uczestnik jest nadal zainteresowany i kwalifikuje się, minimum 24 godziny przed rozmową podstawową ma na rozważenie, czy chciałby wziąć udział, czy nie. Rozmowa oceniająca poziom wyjściowy odbywa się w cichym otoczeniu, z fizyczną obecnością w biurze w ośrodku badawczym lub terapeutycznym lub, jeśli uczestnik tak woli, online na bezpiecznej platformie. Gromadzona jest pisemna świadoma zgoda. Uczestnicy zostaną poinformowani, że udział w badaniu jest dobrowolny, a wycofanie się z badania jest możliwe w każdej chwili bez wpływu na leczenie, na które zostali skierowani.

Uczestnicy nie otrzymują żadnych zwrotów pieniężnych ani innych, prezentów ani nagród za udział.

Przydział do interwencji, randomizacja i ukrycie przydziału leczenia:

Po badaniu przesiewowym i ocenie początkowej uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy ST lub TAU z przydziałem 1:1. Randomizacja jest stratyfikowana według ciężkości depresji (umiarkowanej lub ciężkiej; HAM-D6) i maltretowania w dzieciństwie (kwestionariusz traumy dziecięcej (CTQ), dychotomizowany) na początku badania. System zarządzania danymi Redcap (Research Electronic Data Capture), bezpieczna aplikacja internetowa do tworzenia i zarządzania ankietami online i bazami danych, przeprowadzi randomizację.

Odpowiednie ukrycie alokacji jest zapewnione przez wykonanie randomizacji dopiero po ocenie wyjściowej i rekrutacji do badania.

Po randomizacji osoba przeprowadzająca ocenę wyjściową (asystent A) poinformuje odpowiednią klinikę o przydziale do leczenia. W ten sposób asystent A będzie jedynym badaczem znającym wyniki randomizacji i dlatego nie będzie zaangażowany w oceny wyników ani oceny uzupełniające.

Informacje z elektronicznych dzienników pacjentów:

Po wyrażeniu przez uczestnika zgody na udział w badaniu, uzyskana zostanie od niego pisemna zgoda na dostęp zespołu badawczego do elektronicznych dzienników pacjentów uczestnika w celu uzyskania informacji o zastosowanym leczeniu psychoterapeutycznym, psychofarmakologicznym lub innym leczeniu psychiatrycznym przed lub w trakcie Proces sądowy. Informacje te są wykorzystywane do oceny stopnia oporności uczestnika na leczenie i zakresu zastosowanego leczenia w ramach oceny naukowej w odniesieniu do celu badania, a ponadto do kontrolowania i monitorowania jakości i przestrzegania leczenia. Zbierana będzie również zgoda na kontakt w przypadku rezygnacji z leczenia w celu uzyskania informacji o przyczynie rezygnacji.

Plany promowania utrzymania uczestników i pełnej obserwacji:

Jako naturalna część leczenia psychoterapeutycznego, uczestnicy badania, którzy wyrażają wątpliwości co do tego, czy kontynuować leczenie, zostaną zaproszeni przez swojego terapeutę na wspólne i motywujące zapytanie dotyczące ich wątpliwości. Uczestnicy badania, którzy są nieobecni na sesjach terapeutycznych bez uprzedzenia, zostaną powiadomieni o podobnym zapytaniu.

W punktach czasowych 6, 12 i 24 miesięcy po pomiarach wyjściowych uczestnicy będą kontaktowani telefonicznie, za pomocą wiadomości tekstowych i/lub bezpiecznej poczty e-mail i proszeni o udział w ocenie klinicznej, podczas której będą również wypełniać środki samoopisowe. W razie potrzeby ocena może odbyć się we własnym domu uczestnika.

Analizy statystyczne:

Podstawowa analiza będzie oparta na zasadzie zamiaru leczenia, z konserwatywnym przypisaniem brakujących wyników. Główny wynik (HAMD-6) jest traktowany jako zmienna o rozkładzie normalnym w skali interwałowej. Skuteczność terapii zostanie porównana przy użyciu wielopoziomowej regresji liniowej z ramieniem terapii (poziomy schematu, TAU) jako głównym efektem zainteresowania, centralnym i wyjściowym poziomem objawów depresji jako współzmiennymi i terapeutą jako czynnikiem losowym. Brakujące wyniki dla uczestników, którzy zrezygnowali z leczenia, zostaną wielokrotnie przypisane na podstawie dostępnych danych od uczestników, którzy przerwali terapię, ale uczestniczyli w ocenach uzupełniających dla badania („odzyskane rezygnacje”). W przypadku uczestników, którzy ukończyli terapię, ale nie brali udziału w dalszych ocenach, wyniki zostaną wielokrotnie przypisane na podstawie liczby osób, które ukończyły badanie z dostępnymi danymi. Plan analizy statystycznej zostanie sfinalizowany przed wybiciem w ciemno, plan ten będzie określał szczegóły modelu imputacyjnego.

Efekt terapii zostanie przedstawiony jako skorygowana współzmienna różnica między średnimi wynikami w dwóch ramionach terapii, wraz z 95% przedziałem ufności. Analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone dla podzbioru uczestników zgodnie z protokołem z dostępnymi danymi wynikowymi. Wyniki drugorzędne zostaną przeanalizowane w podobny sposób, przy użyciu uogólnionych modeli liniowych w zależności od rodzaju wyniku (np. wielopoziomowa regresja logistyczna dla wskaźników odpowiedzi). Dalsze analizy wrażliwości zostaną przeprowadzone przy użyciu modeli regresji nieliniowej (np. ujemnej regresji dwumianowej), aby wykluczyć błąd systematyczny wynikający z efektu sufitu lub dołu.

Analizy eksploracyjne:

Można postawić hipotezę, że uczestnicy z maltretowaniem w dzieciństwie i odpowiadającym im schematem nieprzystosowawczym odniosą większe korzyści z ST niż uczestnicy z mniej poważnymi doświadczeniami w dzieciństwie. Zostanie to przeanalizowane poprzez dodanie interakcji maltretowania (CTQ, dychotomizacja) × terapia do modelu statystycznego analizy pierwotnej oraz poprzez oszacowanie efektów terapii specyficznych dla warstwy u uczestników z doświadczeniami maltretowania i bez nich.

Potencjalna użyteczność zmienionego modelu MSM-staging zostanie oceniona poprzez dodanie wyniku MSM jako predyktora do analizy pierwotnej i przetestowanie wzrostu wyjaśnionej wariancji wyniku pierwotnego i wybranych wyników drugorzędnych oraz zmiennych procesowych (rezygnacja, krótko- i długoterminowe dane z obserwacji).

Jak wspomniano, ST teoretycznie działa poprzez promowanie trybu zdrowego dorosłego i trybu wrażliwego dziecka, mierzonego za pomocą SMI-HA i SMI-VC. W przypadku wykrycia różnicy między terapiami zostanie przeprowadzona eksploracyjna analiza mediacji w celu zbadania względnego udziału zmian w SMI-HA i SMI-VC w ogólnym wyniku terapeutycznym.

Analiza społeczno-ekonomiczna:

Analizy dotyczące kosztów i skutków dłuższej interwencji ST w odniesieniu do aspektów społeczno-ekonomicznych i zainteresowań zostaną przeprowadzone przy użyciu Euro-QOL-5D jako miernika wyniku.

Szkody i zdarzenia niepożądane:

Wyboru ST dokonano przy założeniu, że ST będzie szczególnie korzystne dla pacjentów z CRTD. Samo leczenie nie powinno mieć poważnych skutków ubocznych, jednak psychoterapia, jak również wywiad wstępny i/lub wypełnianie kwestionariuszy mogą wywoływać chwilowy stres emocjonalny w przypadku ujawnienia lub gęstych problemów emocjonalnych. Jeśli w trakcie badania nastąpi pogorszenie stanu zdrowia psychicznego uczestnika, zostanie to oczywiście omówione z terapeutą uczestnika. Jeśli zdarzy się to chwilowo podczas sesji naborowej, asystenci naukowi, którzy będą również posiadać tytuł magistra psychologii, zajmą się tym odpowiednio po przeszkoleniu i pod nadzorem kierownika projektu, uprawnionego psychologa.

Zdarzenia niepożądane, takie jak próby samobójcze, przyjęcie na oddział psychiatryczny lub znaczne samookaleczenie, są już rutynowo zgłaszane i systematycznie rozwiązywane za pomocą odpowiednich środków w psychiatrycznym systemie wtórnej opieki zdrowotnej. Takie zdarzenia będą zatem rejestrowane jako część badania. Wreszcie, Kwestionariusz Negatywnych Skutków jako część drugorzędnych wyników będzie odnosił się do zdarzeń niepożądanych w szerszym zakresie, aby określić, które zdarzenia są potencjalnymi szkodami leczenia, a które są niezwiązane z leczeniem.

Ponadto, zgodnie z zaleceniami Europejskiej Agencji Leków, zostaną przeprowadzone analizy podgrup w celu wykrycia pogorszenia objawów, nawet w przypadku braku statystycznie istotnej różnicy między metodami leczenia. Ma to na celu zapewnienie wykrycia każdej podgrupy ze zróżnicowanym negatywnym skutkiem leczenia w celu przedstawienia przeciwwskazań do określonego leczenia dla niektórych uczestników.

Badanie pilotażowe:

Przed rozpoczęciem badania zostanie przeprowadzone badanie pilotażowe, N=4, w celu oceny przydatności i przydatności miar wyników, procedury włączania uczestników, w tym oceny przepływu uczestników, oraz programu szkolenia terapeutów i wdrażania w całym miejsca leczenia. Pilotaż będzie informował o badaniu na dużą skalę i pozwoli na mniejsze korekty, aby zapewnić płynną fazę włączenia i leczenia oraz przestrzeganie harmonogramu. Wszyscy uczestnicy badania pilotażowego otrzymają TAU po rozmowie wstępnej.

Dane od uczestników badania pilotażowego nie zostaną uwzględnione w pełnej analizie danych.

Planowane publikacje:

Do badania zaplanowano łącznie 5 artykułów; artykuły 1-3 w okresie doktoratu i artykuły 4-5 w okresie post doc.

1. Terapia schematów przewlekłej, opornej na leczenie depresji – protokół badania z randomizowanego, kontrolowanego badania
2. Przegląd systematyczny terapii schematów zaburzeń psychicznych – przegląd aktualnej bazy danych
3. Randomizowane kontrolowane badanie wyższości przedłużonej terapii schematów w porównaniu z TAU w przypadku przewlekłej depresji opornej na leczenie - objawy, funkcjonowanie i cele leczenia generowane przez pacjentów
4. Kontynuacja randomizowanego kontrolowanego badania terapii schematów w porównaniu z TAU w przypadku przewlekłej depresji opornej na leczenie.
5. Przewlekłość i oporność na leczenie u pacjentów z depresją. Propozycja predykcyjnego modelu zaawansowania z uwzględnieniem leczenia psychoterapeutycznego.