Schematherapie voor patiënten met chronische therapieresistente depressie (DEPRE-ST)

Doelen van studie:

Het centrale doel van deze studie is om te onderzoeken of schematherapie (ST) van langere duur (tot 30 sessies) beter presteert dan de huidige behandeling zoals gewoonlijk (TAU) voor patiënten met chronische en behandelingsresistente depressie (CTRD) op depressie-uitkomsten na 12 maanden na basislijnmetingen, evenals op tijdstippen van 6 en 24 maanden na basislijn. Er wordt verondersteld dat het behandelingseffect bij ST wordt gemedieerd door veranderingen in de psychologische fenomenen die modi worden genoemd, namelijk de modus Gezonde volwassene en de modus Kwetsbaar kind, en dat het behandelingseffect wordt gemodereerd door tegenspoed in de kindertijd.

Een tweede doel is om het begrip van wat een succesvolle therapie inhoudt uit te breiden door relevante secundaire uitkomsten op dezelfde tijdstippen te onderzoeken. Bij chronische en/of behandelingsresistente ziekten zijn andere succescriteria, zoals het niveau van functioneren, persoonlijk herstel of een geheel andere, door de patiënt gegenereerde uitkomst, wellicht beter haalbaar dan verbeteringen in ziektesymptomen alleen.

Het uiteindelijke doel van de studie is het onderzoeken en definiëren van de patiëntenpopulatie met CTRD. Er zal getracht worden het Maudsley Staging Model voor CTRD te verfijnen door (mislukte) psychotherapie trials op te nemen. Als onderdeel hiervan zal worden onderzocht of patiënten met respectievelijk therapieresistente depressie (TRD) en chronische depressie (CD) voldoende vergelijkbare kenmerken vertonen in symptomen en respons op behandelingen.

Achtergrond voor studie:

CTRD-patiënten lijken in tal van opzichten substantieel te verschillen van niet-CTRD-patiënten: factoren zoals bijwerkingen in de kindertijd, hogere prevalentie van comorbide persoonlijkheidsstoornissen en remmende persoonlijkheidskenmerken, interpersoonlijk gedrag en cognitieve stijlen.

Met deze kennis kan ST een bijzonder veelbelovende behandeling zijn voor CTRD, omdat het zowel gericht is op tegenspoed in de kindertijd als op bepaalde remmende persoonlijkheidskenmerken. Door naar de 'wortel van de problemen' te gaan, kan ST mogelijk een langduriger effect hebben op de aanwezige symptomen. Ook reageert CTRD anders op psychotherapie dan niet-CTRD met kleinere effecten en met minder 'plotselinge voordelen' in vergelijking met niet-chronische depressie. Ook een langere behandelingsduur lijkt nodig; een meta-analyse schatte dat er minimaal 18 sessies nodig waren om overtuigende resultaten te produceren. Het is dus waarschijnlijk dat een langere duur van ST-therapie, in tegenstelling tot de kortere TAU, nog steeds kosteneffectief zal zijn vanwege grotere en/of langduriger effecten.

De klinische praktijk varieert sterk in Denemarken en internationaal, en de mate waarin deze patiënten correct worden gediagnosticeerd, geclassificeerd, geregistreerd en doorverwezen naar gespecialiseerde, langdurige CTRD-behandeling is onbekend en weerspiegelt waarschijnlijk niet de werkelijke prevalentie van CTRD-patiënten. Tot op zekere hoogte omvatten stadiëringsmodellen de differentiële kenmerken van CTRD, maar zelfs de meest uitgebreide en gevalideerde, het Maudsley Staging Model (MSM), omvat geen behandeling met psychotherapie als een variabele. De toevoeging van eerdere mislukte onderzoeken naar psychotherapie zou mogelijk de voorspellende waarde kunnen verbeteren voor factoren als uitval, korte- en langetermijneffect van psychotherapie en effect van verschillende typen psychotherapie (langdurige ST versus TAU). Dit kan essentiële informatie opleveren voor de selectie van behandelingen en voor de prognose op korte en zelfs lange termijn.

Studie opzet:

Dit is een multicenter, tweearmig, parallelgroep, beoordelaar-geblindeerd, gerandomiseerd gecontroleerd superioriteitsonderzoek. Deelnemers worden 1:1 toegewezen aan 30 sessies ST of aan treatment as usual (TAU) voor de behandeling van CTRD. Beide behandelingsvoorwaarden omvatten het toedienen van medische behandeling waar nodig, volgens de gebruikelijke behandelingsregimes in de Deense secundaire geestelijke gezondheidszorg. Gegevens zullen worden verzameld via interviews en zelfrapportage bij baseline voorafgaand aan randomisatie, en opnieuw op 6, 12 en 24 maanden na baselinemetingen.

De behandeling vindt plaats in vier psychiatrische poliklinieken in de zuidelijke (Odense) en hoofdstad (Kopenhagen/Nørrebro, Frederiksberg, Ballerup) regio's van Denemarken.

Schematherapeuten:

De ST-therapeuten worden geworven op basis van bereidheid tot en beschikbaarheid voor opleidingen. Er zullen 21 therapeuten worden opgeleid om ervoor te zorgen dat er voldoende therapeuten beschikbaar zijn in geval van uitval van de therapeut. Aangezien het risico op uitval van therapeuten hoog is gebleken, zullen privé-praktiserende psychologen met schematherapie en eerdere psychiatrische ervaring worden ingezet om op de locaties de behandeling te geven die nodig is.

Alle therapeuten moeten een diploma hebben in psychologie, geneeskunde, fysiotherapie, verpleegkunde of maatschappelijk werk, evenals eerdere psychotherapeutische ervaring. Na de training in ST worden de competentie van de therapeut en de naleving van het behandelprotocol geëvalueerd, en therapeuten die onder het vereiste competentieniveau presteren, zullen geen behandeling in het onderzoek geven. Dit wordt gedaan door één op video opgenomen therapiesessie in te dienen door elke therapeut met een huidige patiënt op de behandelingslocatie. Deze patiënt maakt geen deel uit van de onderzoeksinterventiegroep en er worden geen verdere gegevens over de patiënt verzameld. Hoewel de patiënt in de video een soort van therapeutische interventie krijgt, wordt aangenomen dat dit binnen de reikwijdte valt van de behandeling die de patiënt anders zou hebben gekregen tijdens de behandeling op de locatie. De patiënt zal tijdens de vorige therapiesessie worden gevraagd of ze tijdens de volgende sessie op video willen worden opgenomen ten behoeve van het onderzoek. Hiertoe wordt vlak voor aanvang van de opname een apart informatieblad uitgedeeld.

Gedurende het onderzoek krijgen therapeuten maandelijks 1,5 uur supervisie in groepen van maximaal 10 therapeuten. Een selectie van de therapiesessies voor elke therapeut wordt op video opgenomen en geëvalueerd op therapietrouw door onderzoeksassistenten A (na afronding van de intake-evaluaties) en B.

Gelijktijdige behandeling:

Psychofarmacologische behandelingen en wijzigingen in medicijnvoorschriften zijn toegestaan ​​door de psychiaters die op de behandellocaties werken, aangezien dit een onderdeel is van de reguliere depressiebehandeling in de Deense secundaire psychiatrische sector. Het medicatiegebruik wordt gemonitord via het elektronisch journaalsysteem. Gelijktijdige psychofarmacologische of psychotherapeutische behandeling buiten de behandellocaties wordt afgeraden, maar deelnemers worden wel meegenomen in de intent-to-treat-analyses. Gelijktijdige behandeling wordt geregistreerd als onderdeel van de onderzoeksgegevens.

Steekproefgrootte:

De planning van de steekproefomvang is gebaseerd op eerdere onderzoeken die de korte vorm van de Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D6) als primaire of secundaire uitkomst gebruikten. In eerdere onderzoeken was de standaarddeviatie van HAM-D6-scores aan het einde van de behandeling ongeveer 3,5 binnen de interventiearmen . Een verschil van 2 eenheden op de HAM-D6 (d.w.z. d=0,57) wordt als klinisch relevant beschouwd; dit is het verschil dat we niet willen missen in de vergelijking van de groepsgemiddelden op het meetpunt over 12 maanden. Op de HAM-D6-schaal (bereik 0…22) komen 2 eenheden overeen met een verbetering op twee van de zes items (depressieve stemming, schuldgevoelens, werk en interesse, psychomotorische achterstand, psychische angst, algemene somatische symptomen). Bij het conventionele significantieniveau van α = 0,05 tweezijdig, moeten in totaal N = 100 deelnemers worden gerandomiseerd om het relevante groepsverschil met 80% power te detecteren.

Het aantal gerandomiseerde deelnemers moet worden verhoogd om rekening te houden met clustering en uitval. De therapie wordt individueel toegediend (niet in groepen); daarom wordt verwacht dat clustereffecten laag zijn (intraclustercorrelatie = 0,01), maar niet nul omdat meerdere deelnemers door dezelfde therapeut worden behandeld. Uitval wordt verondersteld substantieel te zijn in deze patiëntenpopulatie en moet worden gecompenseerd in de berekening van de steekproefomvang, zelfs als de hoofdanalyse imputatie van ontbrekende gegevens gebruikt.

Met een clustergrootte van ongeveer 5 deelnemers per therapeut en een uitval van ongeveer 20%, zou de totale steekproefomvang moeten worden vergroot tot een totaal van 129 deelnemers, 1:1 gerandomiseerd in elke interventiearm.

Werving, deelnemersinformatie en toestemming:

Wanneer ze worden doorverwezen naar psychiatrische behandeling in de geestelijke gezondheidszorg, de hoofdstad en de zuidelijke regio's van Denemarken, doorlopen alle nieuwe patiënten routinematig een intakegesprek voor de behandeling. Tijdens dit interview zullen de clinici van de site ook beoordelen of de mogelijke deelnemers in aanmerking komen voor het onderzoek.

Geïnteresseerde personen worden vervolgens gecontacteerd door het onderzoeksteam, dat telefonisch en per e-mail verdere mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek zal geven. Als de deelnemer nog steeds geïnteresseerd is en in aanmerking komt, wordt minimaal 24 uur voor het basisinterview gegeven om te overwegen of hij wil deelnemen of niet. Het nulmetingsgesprek vindt plaats in een rustige setting, hetzij fysiek aanwezig in een kantoor op een onderzoeks- of behandellocatie, hetzij, indien gewenst door de deelnemer, online op een beveiligd platform. Schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt verzameld. De deelnemers zullen worden geïnformeerd dat deelname vrijwillig is en dat terugtrekking uit het onderzoek op elk moment mogelijk is zonder gevolgen voor de behandeling waarnaar ze werden doorverwezen.

De deelnemers ontvangen geen geldelijke of andere vergoedingen, geschenken of beloningen voor hun deelname.

Toewijzing aan interventies, randomisatie en verhulling van behandelingstoewijzing:

Na screening en baseline-evaluatie worden deelnemers gerandomiseerd naar ST of TAU met een 1:1 toewijzing. De randomisatie is gestratificeerd naar ernst van de depressie (matig of ernstig; HAM-D6) en kindermishandeling (Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), gedichotomiseerd) bij baseline. Het datamanagementsysteem Redcap (Research Electronic Data Capture), een beveiligde webapplicatie voor het bouwen en beheren van online enquêtes en databases, gaat randomisatie uitvoeren.

Adequate verberging van de toewijzing wordt verzekerd door de randomisatie pas uit te voeren na basislijnbeoordeling en rekrutering voor het onderzoek.

Na randomisatie informeert de basisbeoordelaar (assistent A) de betreffende kliniek over de behandelingstoewijzing. Assistent A is dus de enige onderzoeker die op de hoogte is van de resultaten van randomisatie en zal daarom niet betrokken zijn bij de uitkomst- of vervolgbeoordelingen.

Informatie uit de elektronische patiëntendagboeken:

Nadat een deelnemer heeft ingestemd met deelname aan het onderzoek, zal schriftelijke toestemming worden verkregen van de deelnemer dat het onderzoeksteam toegang krijgt tot de elektronische patiëntendagboeken van de deelnemer om informatie te verkrijgen over gegeven psychotherapeutische, psychofarmacologische of andere psychiatrische behandelingen voor of tijdens de studie. de rechtszaak. Deze informatie wordt gebruikt om de mate van behandelingsresistentie van de deelnemer en de mate van gegeven behandeling te kunnen evalueren als onderdeel van de wetenschappelijke evaluatie in relatie tot het doel van de studie, en om verder te kunnen controleren en controleren op kwaliteit en therapietrouw. Ook zal er toestemming worden gevraagd om gecontacteerd te worden in het geval van uitval van de behandeling om informatie te verkrijgen over de oorzaak van de uitval.

Plannen om het behoud van deelnemers en volledige follow-up te bevorderen:

Als een natuurlijk onderdeel van psychotherapeutische behandeling, zullen studiedeelnemers die twijfelen of ze in behandeling moeten blijven, door hun therapeut worden uitgenodigd voor een gezamenlijk en motiverend onderzoek naar hun twijfels. Studiedeelnemers die zonder voorafgaande kennisgeving afwezig zijn bij therapiesessies, zullen worden gecontacteerd voor een soortgelijk onderzoek.

Op de tijdstippen van 6, 12 en 24 maanden na nulmetingen wordt contact opgenomen met de deelnemers per telefoon, sms en/of beveiligde e-mail en gevraagd om deel te nemen aan een klinische beoordeling, waarbij ze ook de zelfrapportagemaatregelen. Indien nodig kan het assessment bij de deelnemer thuis plaatsvinden.

Statistische analyse:

De primaire analyse zal gebaseerd zijn op het intention-to-treat-principe, met conservatieve toerekening van ontbrekende uitkomsten. De primaire uitkomstmaat (HAMD-6) wordt behandeld als een normaal verdeelde variabele op intervalschaal. De werkzaamheid van de therapieën zal worden vergeleken met behulp van een lineaire regressie op meerdere niveaus met therapie-arm (niveaus Schema, TAU) als het belangrijkste effect van interesse, centrum en baseline depressiesymptoomniveau als covariaten, en therapeut als een willekeurige factor. Ontbrekende resultaten voor deelnemers die uit de behandeling zijn gestapt, zullen vermenigvuldigd worden op basis van de beschikbare gegevens van deelnemers die de therapie hebben stopgezet, maar hebben deelgenomen aan vervolgbeoordelingen voor het onderzoek ("opgehaalde uitvallers"). Voor deelnemers die de therapie hebben voltooid, maar niet hebben deelgenomen aan vervolgbeoordelingen, zullen de uitkomsten vermenigvuldigd worden geïmputeerd op basis van de studievoltooiers met beschikbare gegevens. Een statistisch analyseplan zal worden afgerond voordat de blinden worden doorbroken, dit plan zal de details van het imputatiemodel specificeren.

Het therapie-effect wordt weergegeven als het voor de covariaat gecorrigeerde verschil tussen de gemiddelde uitkomsten in twee therapiearmen, samen met het 95%-betrouwbaarheidsinterval. Gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd voor de subset van per-protocol deelnemers met beschikbare uitkomstgegevens. Secundaire uitkomsten zullen op een vergelijkbare manier worden geanalyseerd, gebruikmakend van gegeneraliseerde lineaire modellen, afhankelijk van het type uitkomst (bijv. multilevel logistische regressie voor de responspercentages). Verdere gevoeligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd met behulp van niet-lineaire regressiemodellen (bijv. negatieve binominale regressie) om vertekening als gevolg van plafond- of vloereffecten in de uitkomst uit te sluiten.

Verkennende analyses:

Van deelnemers met kindermishandeling en een bijbehorend onaangepast schema zou kunnen worden verondersteld dat ze meer baat hebben bij ST dan deelnemers met minder ernstige ervaringen in de kindertijd. Dit zal worden geanalyseerd door de interactie van mishandeling (CTQ, gedichotomiseerd) × therapie toe te voegen aan het statistische model van de primaire analyse, en door stratumspecifieke therapie-effecten te schatten bij deelnemers met en zonder ervaringen met mishandeling.

De potentiële bruikbaarheid van het gewijzigde MSM-stadiëringsmodel zal worden geëvalueerd door de MSM-score als voorspeller toe te voegen aan de primaire analyse en de toename van de verklaarde variantie van de primaire uitkomst en geselecteerde secundaire uitkomsten en procesvariabelen (uitval, korte- en lange termijn) te testen. vervolggegevens).

Zoals eerder vermeld, is de theorie dat ST werkt door de modus Gezonde volwassene en de modus Kwetsbaar kind te promoten, gemeten door de SMI-HA en SMI-VC. In het geval van een gedetecteerd verschil tussen behandelingen, zal een verkennende bemiddelingsanalyse worden uitgevoerd om de relatieve bijdrage van veranderingen in SMI-HA en SMI-VC aan het algehele therapeutische resultaat te onderzoeken.

Sociaaleconomische analyse:

Analyses met betrekking tot de kosten en het effect van de langere ST-interventie ten opzichte van sociaaleconomische aspecten en belangen zullen worden uitgevoerd met de Euro-QOL-5D als uitkomstmaat.

Schade en bijwerking:

De keuze voor ST is gemaakt in de veronderstelling dat ST vooral nuttig zal zijn voor CRTD-patiënten. De behandeling zelf zal naar verwachting geen ernstige bijwerkingen hebben, maar zowel psychotherapie als het intakegesprek en/of het invullen van vragenlijsten kunnen tijdelijke emotionele stress veroorzaken bij het blootleggen van of bij hardnekkige emotionele problematiek. Als de geestelijke gezondheid van de deelnemer in de loop van het onderzoek verslechtert, wordt dit uiteraard besproken met de therapeut van de deelnemer. Als het even gebeurt in het intakegesprek, gaan de onderzoeksassistenten, die tevens een masteropleiding Psychologie zullen hebben, hier na training en onder begeleiding van de projectleider, een bevoegd psycholoog, adequaat mee om.

Bijwerkingen zoals zelfmoordpogingen, opname op een psychiatrische afdeling of substantiële zelfbeschadiging worden al routinematig gemeld en systematisch aangepakt met passende maatregelen in de psychiatrische tweedelijnszorg. Dergelijke gebeurtenissen zullen daarom worden geregistreerd als onderdeel van het onderzoek. Ten slotte zal de vragenlijst over negatieve effecten, als onderdeel van de secundaire uitkomsten, bijwerkingen breder behandelen om te bepalen welke gebeurtenissen potentiële schade van de behandeling zijn en welke geen verband houden met de behandeling.

Verder zullen er, zoals aanbevolen door het Europees Geneesmiddelenbureau, subgroepanalyses worden uitgevoerd om symptoomverslechtering op te sporen, zelfs als er geen statistisch significant verschil tussen behandelingen is. Dit is om ervoor te zorgen dat elke subgroep met een differentieel negatief effect van de behandeling wordt opgespoord om voor bepaalde deelnemers contra-indicaties voor een bepaalde behandeling te geven.

Piloten studie:

Voorafgaand aan de start van het onderzoek zal een pilotstudie, N=4, worden uitgevoerd om de relevantie en toepasbaarheid van de uitkomstmaten, de procedure voor inclusie van deelnemers, inclusief een evaluatie van de deelnemersstroom, en het trainingsprogramma voor therapeuten en de implementatie ervan te evalueren. behandelplaatsen. De pilot zal de grootschalige studie informeren en kleinere aanpassingen mogelijk maken om een ​​vlotte opname- en behandelfase en het volgen van het tijdschema te garanderen. De deelnemers aan de pilotstudie krijgen na het intakegesprek allemaal een TAU.

Gegevens van de deelnemers aan de pilotstudie worden niet meegenomen in de volledige data-analyse.

Geplande publicaties:

Voor het onderzoek zijn in totaal 5 artikelen gepland; artikelen 1-3 tijdens het doctoraat, en artikelen 4-5 tijdens de post doc-periode.

1. Schematherapie voor chronische, behandelingsresistente depressie - onderzoeksprotocol van een gerandomiseerde gecontroleerde studie
2. Systematische review van schematherapie voor psychische stoornissen - review van de huidige wetenschappelijke basis
3. Een gerandomiseerde gecontroleerde superioriteitsstudie van verlengde schematherapie versus TAU voor chronische therapieresistente depressie - symptomen, functioneren en door de patiënt gegenereerde behandeldoelen
4. Follow-up van een gerandomiseerde gecontroleerde studie van schematherapie versus TAU voor chronische behandelingsresistente depressie.
5. Chroniciteit en behandelingsresistentie bij patiënten met depressie. Voorstel voor een voorspellend stadiëringsmodel inclusief psychotherapeutische behandeling.