Schema Therapy per pazienti con depressione cronica resistente al trattamento (DEPRE-ST)

Obiettivi di studio:

L'obiettivo centrale di questo studio è indagare se la Schema Therapy (ST) di durata più lunga (fino a 30 sessioni) superi l'attuale trattamento come al solito (TAU) per i pazienti con depressione cronica e resistente al trattamento (CTRD) sugli esiti della depressione a 12 mesi dopo le misurazioni al basale, nonché a 6 e 24 mesi dopo il basale. Si ipotizza che l'effetto del trattamento nella ST sia mediato da cambiamenti nei fenomeni psicologici chiamati modalità, vale a dire Modalità adulto sano e Modalità bambino vulnerabile, e che l'effetto del trattamento sia moderato dalle avversità infantili.

Un secondo obiettivo è quello di ampliare la comprensione di ciò che costituisce una terapia di successo indagando risultati secondari rilevanti negli stessi punti temporali. Quando si ha a che fare con malattie croniche e/o resistenti al trattamento, altri criteri di successo come il livello di funzionamento, il recupero personale o un risultato completamente diverso, generato dal paziente, potrebbero essere più ottenibili rispetto ai soli miglioramenti dei sintomi della malattia.

L'obiettivo finale dello studio è indagare e definire la popolazione di pazienti con CTRD. Si cercherà di perfezionare il modello di stadiazione di Maudsley per CTRD includendo studi di psicoterapia (falliti). Come parte di questo, verrà esaminato se i pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD) e depressione cronica (CD), rispettivamente, possono essere adeguatamente compresi come esibiscono caratteristiche simili nei sintomi e nella risposta ai trattamenti.

Sfondo per lo studio:

I pazienti affetti da CTRD sembrano differire sostanzialmente dai pazienti non affetti da CTRD sotto numerosi aspetti: fattori come gli eventi avversi nell'infanzia, una maggiore prevalenza di disturbi di personalità in comorbidità così come le caratteristiche inibitorie della personalità, il comportamento interpersonale e gli stili cognitivi.

Con questa consapevolezza, la ST può essere un trattamento particolarmente promettente per la CTRD, in quanto prende di mira sia le avversità infantili che particolari caratteristiche inibitorie della personalità. Andando alla "radice dei problemi", la ST può potenzialmente avere un effetto più duraturo sui sintomi che si presentano. Inoltre, la CTRD risponde in modo diverso alla psicoterapia rispetto alla non-CTRD con effetti minori e con meno "guadagni improvvisi" rispetto alla depressione non cronica. Sembra inoltre necessaria una durata maggiore del trattamento; una meta-analisi ha stimato un minimo di 18 sessioni necessarie per produrre risultati convincenti. È quindi probabile che una durata più lunga della terapia ST, al contrario di una TAU più breve, sarà comunque conveniente a causa di effetti maggiori e/o più duraturi.

La pratica clinica varia ampiamente in Danimarca e a livello internazionale e la misura in cui questi pazienti vengono correttamente diagnosticati, classificati, registrati e indirizzati a trattamenti specializzati e prolungati per CTRD è sconosciuta e probabilmente non riflette la reale prevalenza di pazienti affetti da CTRD. In una certa misura, i modelli di stadiazione comprendono le caratteristiche differenziali del CTRD, ma anche il più elaborato e convalidato, il Maudsley Staging Model (MSM) non include il trattamento con la psicoterapia come variabile. L'aggiunta di precedenti studi di psicoterapia falliti potrebbe forse migliorare il valore predittivo di fattori come l'abbandono, l'effetto a breve e lungo termine della psicoterapia e l'effetto di diversi tipi di psicoterapia (ST di lunga durata vs TAU). Ciò potrebbe fornire informazioni essenziali per la selezione del trattamento, nonché prognosi a breve e persino a lungo termine.

Disegno dello studio:

Questo è uno studio di superiorità controllato randomizzato, multicentrico, a due bracci, a gruppi paralleli, in cieco per il valutatore. I partecipanti verranno assegnati 1:1 a 30 sessioni di ST o al trattamento come al solito (TAU) per il trattamento della CTRD. Entrambe le condizioni di trattamento includeranno la somministrazione di cure mediche, se del caso, seguendo i normali regimi terapeutici nei servizi secondari di salute mentale danesi. I dati saranno raccolti tramite intervista e autovalutazione al basale prima della randomizzazione e di nuovo a 6, 12 e 24 mesi dopo le misurazioni al basale.

Il trattamento si svolgerà in quattro cliniche psichiatriche ambulatoriali nelle regioni del sud (Odense) e della capitale (Copenhagen/Nørrebro, Frederiksberg, Ballerup) della Danimarca.

Terapeuti dello schema:

I terapisti ST saranno reclutati sulla base della volontà e disponibilità per la formazione. Saranno formati 21 terapisti al fine di garantire un numero sufficiente di terapisti disponibili in caso di abbandono dello studio da parte del terapeuta. Poiché il rischio di abbandono dei terapisti si è dimostrato elevato, saranno impiegati psicologi che praticano privatamente con schema therapy e precedente esperienza psichiatrica per fornire il trattamento necessario nei siti.

Tutti i terapisti dovrebbero avere una laurea in psicologia, medicina, fisioterapia, infermieristica o assistenza sociale, nonché una precedente esperienza psicoterapeutica. Dopo la formazione in ST, verranno valutate la competenza e l'aderenza dei terapisti al protocollo di trattamento e i terapisti che si esibiscono al di sotto del livello di competenza richiesto non forniranno il trattamento nello studio. Questo viene fatto inviando una sessione di terapia videoregistrata da ciascun terapista con un paziente attuale nel sito di trattamento. Questo paziente non fa parte del gruppo di intervento dello studio e non vengono raccolti ulteriori dati sul paziente. Mentre il paziente nel video riceverà una sorta di schema di intervento terapeutico, si pensa che questo rientri nell'ambito del trattamento che il paziente avrebbe altrimenti ricevuto durante il trattamento presso il sito. Al paziente verrà chiesto durante la precedente sessione di terapia se sarebbe disposto a essere videoregistrato alla sessione successiva ai fini dello studio. A tale scopo verrà distribuito un foglio informativo separato subito prima dell'inizio della registrazione.

Durante lo studio, i terapisti riceveranno 1,5 ore di supervisione mensile in gruppi di massimo 10 terapisti. Una selezione delle sessioni di terapia per ciascun terapeuta sarà videoregistrata e valutata per l'adesione dagli assistenti di ricerca A (dopo la conclusione delle valutazioni di assunzione) e B.

Trattamento concomitante:

Il trattamento psicofarmacologico e le modifiche alle prescrizioni mediche sono consentite dagli psichiatri che lavorano presso i siti di trattamento, poiché questo fa parte del normale trattamento della depressione nel settore psichiatrico secondario danese. L'uso di farmaci sarà monitorato tramite il sistema di giornale elettronico. Il trattamento psicofarmacologico o psicoterapeutico concomitante al di fuori dei siti di trattamento è sconsigliato, ma i partecipanti saranno comunque inclusi nelle analisi intent-to-treat. Il trattamento concomitante sarà registrato come parte dei dati dello studio.

Misura di prova:

La pianificazione della dimensione del campione si basa su studi precedenti che utilizzavano la forma abbreviata della Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D6) come risultato primario o secondario. In studi precedenti, la deviazione standard dei punteggi HAM-D6 alla fine del trattamento era di circa 3,5 all'interno dei bracci di intervento. Una differenza di 2 unità sull'HAM-D6 (cioè d=0,57) è considerata clinicamente rilevante; questa è la differenza che non vorremmo perdere nel confronto delle medie di gruppo al punto di misurazione di 12 mesi. Sulla scala HAM-D6 (range 0…22), 2 unità corrispondono a un miglioramento di due dei sei item (umore depresso, sensi di colpa, lavoro e interesse, ritardo psicomotorio, ansia psichica, sintomi somatici generali). Al livello di significatività convenzionale di α = 0, 05 a due code, è necessario randomizzare un totale di N = 100 partecipanti per rilevare la differenza di gruppo rilevante con una potenza dell'80%.

Il numero di partecipanti randomizzati dovrebbe essere aumentato per tenere conto del raggruppamento e dell'abbandono. La terapia viene somministrata individualmente (non in gruppo); pertanto, gli effetti cluster dovrebbero essere bassi (correlazione intra-cluster = 0,01), ma non pari a zero perché diversi partecipanti sono trattati dallo stesso terapeuta. Si presume che l'abbandono sia sostanziale in questa popolazione di pazienti e dovrebbe essere compensato nel calcolo della dimensione del campione anche se l'analisi principale utilizza l'imputazione dei dati mancanti.

Con una dimensione del cluster di circa 5 partecipanti per terapista e che rappresenta un abbandono di circa il 20%, la dimensione totale del campione dovrebbe essere aumentata a un totale di 129 partecipanti, randomizzati 1:1 in ciascun braccio di intervento.

Reclutamento, informazioni sui partecipanti e consenso:

Quando vengono indirizzati al trattamento psichiatrico nei servizi di salute mentale, nella capitale e nelle regioni meridionali della Danimarca, tutti i nuovi pazienti vengono regolarmente sottoposti a un colloquio di ammissione al trattamento. In questa intervista, i medici del sito valuteranno anche l'ammissibilità dei possibili partecipanti allo studio.

Le persone interessate vengono quindi contattate dal gruppo di ricerca che fornirà ulteriori informazioni verbali e scritte sullo studio per telefono ed e-mail. Se il partecipante è ancora interessato e idoneo, viene concesso un minimo di 24 ore prima del colloquio di base per valutare se vorrebbe partecipare o meno. Il colloquio di valutazione di base si svolge in un ambiente tranquillo, con presenza fisica in un ufficio presso un centro di ricerca o trattamento o, se preferito dal partecipante, online su una piattaforma sicura. Si raccoglie il consenso informato scritto. I partecipanti saranno informati che la partecipazione è volontaria e che il ritiro dallo studio è possibile in qualsiasi momento senza implicazioni per il trattamento a cui sono stati indirizzati.

I partecipanti non ricevono alcun rimborso monetario o di altro tipo, regali o premi per la loro partecipazione.

Assegnazione agli interventi, randomizzazione e occultamento dell'assegnazione del trattamento:

Dopo lo screening e la valutazione di base, i partecipanti saranno randomizzati a ST o TAU con un'allocazione 1:1. La randomizzazione è stratificata per gravità della depressione (moderata o grave; HAM-D6) e maltrattamento infantile (Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), dicotomizzato) al basale. Il sistema di gestione dei dati Redcap (Research Electronic Data Capture), un'applicazione Web sicura per la creazione e la gestione di sondaggi e database online, eseguirà la randomizzazione.

Un adeguato occultamento dell'allocazione è assicurato non eseguendo la randomizzazione fino a dopo la valutazione di base e il reclutamento nello studio.

Dopo la randomizzazione, il valutatore di riferimento (Assistente A) informerà la clinica competente in merito all'assegnazione del trattamento. Pertanto, l'assistente A sarà l'unico ricercatore a conoscenza dei risultati della randomizzazione e pertanto non sarà coinvolto nelle valutazioni dei risultati o del follow-up.

Informazioni dai diari elettronici dei pazienti:

Dopo che un partecipante ha accettato di partecipare allo studio, sarà ottenuto dal partecipante il consenso scritto affinché il gruppo di ricerca possa accedere ai diari elettronici dei pazienti del partecipante al fine di ottenere informazioni su un dato trattamento psicoterapeutico, psicofarmacologico o altro trattamento psichiatrico prima o durante il processo. Queste informazioni vengono utilizzate per poter valutare il grado di resistenza al trattamento del partecipante e l'entità del trattamento dato come parte della valutazione scientifica in relazione allo scopo dello studio, e inoltre per essere in grado di controllare e monitorare la qualità e l'aderenza al trattamento. Inoltre, verrà raccolto il consenso ad essere contattati in caso di abbandono del trattamento al fine di ottenere informazioni sulla causa dell'abbandono.

Piani per promuovere la fidelizzazione dei partecipanti e il follow-up completo:

Come parte naturale del trattamento psicoterapeutico, i partecipanti allo studio che esprimono dubbi sull'opportunità di rimanere in trattamento saranno invitati dal loro terapeuta a un'indagine collaborativa e motivazionale sui loro dubbi. I partecipanti allo studio che sono assenti dalle sessioni di terapia senza preavviso saranno contattati per una richiesta simile.

Ai punti temporali di 6, 12 e 24 mesi dopo le misurazioni di riferimento, i partecipanti verranno contattati per telefono, messaggio di testo e/o e-mail sicura e invitati a partecipare a una valutazione clinica, dove compileranno anche le misure di autosegnalazione. Se necessario, la valutazione può avvenire a casa del partecipante.

Analisi statistiche:

L'analisi primaria sarà basata sul principio dell'intenzione di trattare, con attribuzione conservativa degli esiti mancanti. L'esito primario (HAMD-6) è trattato come una variabile distribuita normalmente su scala di intervallo. L'efficacia delle terapie sarà confrontata utilizzando una regressione lineare multilivello con il braccio della terapia (livelli Schema, TAU) come effetto principale dell'interesse, il centro e il livello dei sintomi della depressione al basale come covariate e il terapeuta come fattore casuale. Gli esiti mancanti per i partecipanti che hanno abbandonato il trattamento saranno imputati in modo multiplo in base ai dati disponibili dei partecipanti che hanno interrotto la terapia, ma hanno partecipato alle valutazioni di follow-up per lo studio ("abbandoni recuperati"). Per i partecipanti che hanno completato la terapia ma non hanno partecipato alle valutazioni di follow-up, i risultati saranno imputati in modo multiplo in base ai partecipanti allo studio con i dati disponibili. Un piano di analisi statistica sarà finalizzato prima di rompere il cieco, questo piano specificherà i dettagli del modello di imputazione.

L'effetto della terapia sarà presentato come la differenza aggiustata per la covariata tra i risultati medi in due bracci di terapia, insieme al suo intervallo di confidenza al 95%. Le analisi di sensibilità saranno condotte per il sottoinsieme di partecipanti per protocollo con dati sui risultati disponibili. Gli esiti secondari saranno analizzati in modo simile, utilizzando modelli lineari generalizzati a seconda del tipo di esito (ad esempio, regressione logistica multilivello per i tassi di risposta). Ulteriori analisi di sensibilità saranno condotte utilizzando modelli di regressione non lineare (ad esempio, regressione binomiale negativa) per escludere distorsioni dovute a effetti massimali o minimi nel risultato.

Analisi esplorative:

Si potrebbe ipotizzare che i partecipanti con maltrattamento infantile e il corrispondente schema disadattivo beneficino maggiormente della ST rispetto ai partecipanti con esperienze meno gravi durante l'infanzia. Questo sarà analizzato aggiungendo l'interazione di maltrattamento (CTQ, dicotomizzato) × terapia al modello statistico dell'analisi primaria e stimando gli effetti terapeutici specifici dello strato nei partecipanti con e senza esperienze di maltrattamento.

La potenziale utilità del modello di stadiazione MSM alterato sarà valutata aggiungendo il punteggio MSM come predittore all'analisi primaria e testando l'aumento della varianza spiegata dell'esito primario e degli esiti secondari selezionati e delle variabili di processo (abbandono, breve e lungo termine dati di follow-up).

Come accennato, si teorizza che ST operi attraverso la promozione della modalità adulto sano e della modalità bambino vulnerabile, misurata da SMI-HA e SMI-VC. Nel caso di una differenza rilevata tra i trattamenti, verrà eseguita un'analisi di mediazione esplorativa per indagare il contributo relativo dei cambiamenti in SMI-HA e SMI-VC al risultato terapeutico complessivo.

Analisi socioeconomica:

Le analisi riguardanti i costi e l'effetto dell'intervento ST più lungo rispetto agli aspetti e agli interessi socioeconomici saranno eseguite utilizzando l'Euro-QOL-5D come misura di esito.

Danni ed evento avverso:

L'elezione di ST è stata fatta in base all'ipotesi che la ST sarà di particolare beneficio per i pazienti con CRTD. Il trattamento in sé non dovrebbe avere effetti collaterali gravi, tuttavia, la psicoterapia così come il colloquio di assunzione e/o la compilazione di questionari possono indurre uno stress emotivo temporaneo quando si scopre o con problemi emotivi densi. Se durante il corso dello studio si verifica un deterioramento della salute mentale del partecipante, questo sarà naturalmente affrontato con il terapeuta del partecipante. Se accade momentaneamente nella sessione di assunzione, gli assistenti di ricerca, che avranno anche un Master in Psicologia, se ne occuperanno in modo appropriato dopo la formazione e sotto la supervisione del project manager, uno psicologo autorizzato.

Eventi avversi come tentativi di suicidio, ricovero in un reparto psichiatrico o autolesionismo sostanziale sono già regolarmente segnalati e affrontati sistematicamente con misure appropriate nel sistema di cure secondarie psichiatriche. Tali eventi saranno quindi registrati come parte dello studio. Infine, il questionario sugli effetti negativi come parte degli esiti secondari affronterà gli eventi avversi in modo più ampio per qualificare quali eventi sono potenziali danni del trattamento e quali non sono correlati al trattamento.

Inoltre, come raccomandato dall'Agenzia europea per i medicinali, verranno eseguite analisi di sottogruppi per rilevare il deterioramento dei sintomi, anche nel caso in cui non vi siano differenze statisticamente significative tra i trattamenti. Questo per garantire che qualsiasi sottogruppo con un effetto negativo differenziale del trattamento venga rilevato al fine di fornire controindicazioni verso un particolare trattamento per determinati partecipanti.

Studio pilota:

Prima dell'inizio della sperimentazione, verrà eseguito uno studio pilota, N=4, per valutare la pertinenza e l'applicabilità delle misure di esito, la procedura per l'inclusione dei partecipanti, inclusa una valutazione del flusso dei partecipanti, e il programma di formazione del terapista e l'implementazione in tutto siti di trattamento. Il progetto pilota informerà lo studio su larga scala e consentirà piccoli aggiustamenti per garantire una fase di inclusione e trattamento agevole e il rispetto del programma temporale. I partecipanti allo studio pilota riceveranno tutti TAU dopo il colloquio di assunzione.

I dati dei partecipanti allo studio pilota non saranno inclusi nell'analisi dei dati su vasta scala.

Pubblicazioni previste:

Per lo studio sono previsti un totale di 5 articoli; articoli 1-3 durante il dottorato e articoli 4-5 durante il periodo di post doc.

1. Schema terapia per la depressione cronica resistente al trattamento - protocollo di studio di uno studio controllato randomizzato
2. Revisione sistematica della terapia dello schema per i disturbi mentali - revisione dell'attuale base di prove
3. Uno studio di superiorità controllato randomizzato della terapia schema prolungata vs TAU per la depressione resistente al trattamento cronico - sintomi, funzionamento e obiettivi di trattamento generati dal paziente
4. Follow-up di uno studio randomizzato controllato di schema therapy vs TAU per la depressione resistente al trattamento cronico.
5. Cronicità e resistenza al trattamento nei pazienti con depressione. Proposta per un modello di stadiazione predittiva che includa il trattamento psicoterapeutico.