Schematherapie für Patienten mit chronisch behandlungsresistenter Depression (DEPRE-ST)

Ziele des Studiums:

Das zentrale Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob eine Schematherapie (ST) mit längerer Dauer (bis zu 30 Sitzungen) die aktuelle Behandlung wie üblich (TAU) bei Patienten mit chronischer und behandlungsresistenter Depression (CTRD) in Bezug auf die Depressionsergebnisse nach 12 Monaten übertrifft nach Baseline-Messungen sowie zu Zeitpunkten von 6 und 24 Monaten nach Baseline. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass der Behandlungseffekt bei ST durch Veränderungen in den psychologischen Phänomenen vermittelt wird, die Modi genannt werden, nämlich Modus für gesunde Erwachsene und Modus für gefährdete Kinder, und dass der Behandlungseffekt durch Widrigkeiten in der Kindheit moderiert wird.

Ein zweites Ziel ist es, das Verständnis darüber zu erweitern, was eine erfolgreiche Therapie ausmacht, indem relevante sekundäre Ergebnisse zu denselben Zeitpunkten untersucht werden. Beim Umgang mit chronischen und/oder behandlungsresistenten Erkrankungen sind andere Erfolgskriterien wie Funktionsniveau, persönliche Genesung oder ein völlig anderes, patientengeneriertes Ergebnis möglicherweise eher erreichbar als Verbesserungen der Krankheitssymptome allein.

Das Endziel der Studie ist die Untersuchung und Definition der Patientenpopulation mit CTRD. Es wird versucht, das Maudsley Staging Model für CTRD durch Einbeziehung von (gescheiterten) Psychotherapiestudien zu verfeinern. Als Teil davon wird untersucht, ob Patienten mit behandlungsresistenter Depression (TRD) bzw. chronischer Depression (CD) angemessen verstanden werden können, wenn sie ähnliche Merkmale in Bezug auf Symptome und Ansprechen auf Behandlungen aufweisen.

Hintergrund für das Studium:

CTRD-Patienten scheinen sich in vielerlei Hinsicht wesentlich von Nicht-CTRD-Patienten zu unterscheiden: Faktoren wie unerwünschte Ereignisse in der Kindheit, höhere Prävalenz komorbider Persönlichkeitsstörungen sowie hemmende Persönlichkeitsmerkmale, zwischenmenschliches Verhalten und kognitive Stile.

Mit diesem Wissen kann ST eine besonders vielversprechende Behandlung für CTRD sein, da es sowohl auf die Widrigkeiten der Kindheit als auch auf bestimmte hemmende Persönlichkeitsmerkmale abzielt. An der „Wurzel der Probleme“ ansetzend, kann ST möglicherweise eine nachhaltigere Wirkung auf die vorliegenden Symptome haben. Außerdem spricht CTRD anders auf Psychotherapie an als Nicht-CTRD mit geringeren Wirkungen und mit weniger „plötzlichen Zuwächsen“ im Vergleich zu nicht-chronischen Depressionen. Auch eine längere Behandlungsdauer scheint notwendig; Eine Metaanalyse schätzte, dass mindestens 18 Sitzungen erforderlich sind, um überzeugende Ergebnisse zu erzielen. Es ist daher wahrscheinlich, dass eine längere Dauer der ST-Therapie im Gegensatz zur kürzeren TAU aufgrund größerer und/oder länger anhaltender Wirkungen immer noch kosteneffektiv ist.

Die klinische Praxis ist in Dänemark und international sehr unterschiedlich, und das Ausmaß, in dem diese Patienten richtig diagnostiziert, klassifiziert, registriert und an eine spezialisierte, verlängerte CTRD-Behandlung überwiesen werden, ist unbekannt und spiegelt wahrscheinlich nicht die tatsächliche Prävalenz von CTRD-Patienten wider. Bis zu einem gewissen Grad umfassen Staging-Modelle die differenziellen Merkmale von CTRD, aber selbst das ausgefeilteste und validierte Maudsley Staging Model (MSM) enthält keine Behandlung mit Psychotherapie als Variable. Die Hinzufügung ehemaliger gescheiterter Psychotherapiestudien könnte möglicherweise den prädiktiven Wert auf Faktoren wie Studienabbruch, Kurz- und Langzeitwirkung der Psychotherapie und Wirkung unterschiedlicher Psychotherapieformen (Langzeit-ST vs. TAU) verbessern. Dies könnte wesentliche Informationen für die Behandlungsauswahl sowie für die kurz- und sogar langfristige Prognose liefern.

Studiendesign:

Dies ist eine multizentrische, zweiarmige, Parallelgruppen-, Prüfer-verblindete, randomisierte, kontrollierte Überlegenheitsstudie. Die Teilnehmer werden 1 : 1 entweder 30 ST-Sitzungen oder einer Behandlung wie üblich (TAU) zur Behandlung von CTRD zugeteilt. Beide Behandlungsbedingungen umfassen die angemessene medizinische Behandlung gemäß den üblichen Behandlungsschemata in dänischen sekundären psychiatrischen Diensten. Die Daten werden per Interview und Selbstbericht zu Studienbeginn vor der Randomisierung und erneut 6, 12 und 24 Monate nach den Ausgangsmessungen erhoben.

Die Behandlung findet in vier psychiatrischen Ambulanzen in den Regionen Süddänemark (Odense) und Hauptstadt (Kopenhagen/Nørrebro, Frederiksberg, Ballerup) statt.

Schematherapeuten:

Die ST-Therapeuten werden auf der Grundlage der Bereitschaft und Verfügbarkeit für die Ausbildung eingestellt. 21 Therapeuten werden ausgebildet, um im Falle eines Therapeutenabbruchs aus der Studie genügend Therapeuten zur Verfügung zu haben. Da sich das Risiko des Abbruchs von Therapeuten als hoch erwiesen hat, werden privat praktizierende Psychologen mit Schematherapie und psychiatrischer Vorerfahrung zur bedarfsgerechten Behandlung an den Standorten eingesetzt.

Alle Therapeuten sollten Abschlüsse in Psychologie, Medizin, Physiotherapie, Krankenpflege oder Sozialarbeit sowie psychotherapeutische Vorerfahrung haben. Nach der Ausbildung in ST werden die Kompetenz der Therapeuten und die Einhaltung des Behandlungsprotokolls bewertet, und Therapeuten, die unter dem erforderlichen Kompetenzniveau arbeiten, werden in der Studie keine Behandlung anbieten. Dies erfolgt durch Einreichung einer videoaufgezeichneten Therapiesitzung durch jeden Therapeuten mit einem aktuellen Patienten am Behandlungsort. Dieser Patient ist nicht Teil der Studieninterventionsgruppe und es werden keine weiteren Daten über den Patienten erhoben. Während der Patient im Video eine Art schematherapeutische Intervention erhält, wird davon ausgegangen, dass dies im Rahmen der Behandlung liegt, die der Patient ansonsten bei der Behandlung vor Ort erhalten hätte. Der Patient wird bei der vorherigen Therapiesitzung gefragt, ob er bereit wäre, bei der nächsten Sitzung für die Zwecke der Studie auf Video aufgezeichnet zu werden. Hierzu wird unmittelbar vor Aufnahmebeginn ein gesondertes Merkblatt verteilt.

Während der gesamten Studie erhalten die Therapeuten 1,5 Stunden monatliche Supervision in Gruppen von bis zu 10 Therapeuten. Eine Auswahl der Therapiesitzungen für jeden Therapeuten wird auf Video aufgezeichnet und von den wissenschaftlichen Mitarbeitern A (nach Abschluss der Aufnahmebewertungen) und B auf Einhaltung bewertet.

Begleitbehandlung:

Psychopharmakologische Behandlungen und Änderungen von Medikamentenverschreibungen werden von den an den Behandlungszentren tätigen Psychiatern genehmigt, da dies Teil der regulären Depressionsbehandlung im dänischen sekundären psychiatrischen Sektor ist. Die Medikamenteneinnahme wird über das elektronische Journalsystem überwacht. Von einer begleitenden psychopharmakologischen oder psychotherapeutischen Behandlung außerhalb der Behandlungsorte wird abgeraten, die Teilnehmer werden jedoch weiterhin in die Intent-to-treat-Analysen einbezogen. Die Begleitbehandlung wird als Teil der Studiendaten registriert.

Probengröße:

Die Planung der Stichprobengröße basiert auf früheren Studien, die die Kurzform der Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D6) als primäres oder sekundäres Ergebnis verwendeten. In früheren Studien lag die Standardabweichung der HAM-D6-Scores am Ende der Behandlung in den Interventionsarmen bei etwa 3,5 . Eine Differenz von 2 Einheiten auf dem HAM-D6 (d. h. d = 0,57) wird als klinisch relevant angesehen; Diesen Unterschied möchten wir im Vergleich der Gruppenmittelwerte zum 12-Monats-Messzeitpunkt nicht missen. Auf der HAM-D6-Skala (Bereich 0…22) entsprechen 2 Einheiten einer Verbesserung bei zwei der sechs Items (depressive Stimmung, Schuldgefühle, Arbeit und Interesse, psychomotorische Retardierung, psychische Angst, allgemeine somatische Symptome). Beim konventionellen Signifikanzniveau von α=0,05 zweiseitig müssen insgesamt N=100 Teilnehmer randomisiert werden, um den relevanten Gruppenunterschied mit 80% Power zu erkennen.

Die Zahl der randomisierten Teilnehmer sollte erhöht werden, um Clustering und Dropout zu berücksichtigen. Die Therapie erfolgt individuell (nicht in Gruppen); Daher sind Clustereffekte zu erwarten, die gering sind (Intra-Cluster-Korrelation = 0,01), aber nicht Null, da mehrere Teilnehmer von demselben Therapeuten behandelt werden. Es wird davon ausgegangen, dass Dropout in dieser Patientenpopulation erheblich ist und in der Berechnung des Stichprobenumfangs kompensiert werden sollte, selbst wenn die Hauptanalyse die Imputation fehlender Daten verwendet.

Bei einer Clustergröße von ca. 5 Teilnehmern pro Therapeut und einer Dropout-Rate von ca. 20 % sollte die Gesamtstichprobengröße auf insgesamt 129 Teilnehmer erhöht werden, randomisiert 1:1 in jedem Interventionsarm.

Rekrutierung, Teilnehmerinformationen und Einwilligung:

Bei der Überweisung an eine psychiatrische Behandlung in den psychiatrischen Diensten der Hauptstadt- und Südregionen Dänemarks durchlaufen alle neuen Patienten routinemäßig ein Aufnahmegespräch. Bei diesem Gespräch bewerten die Kliniker des Zentrums auch die Eignung der möglichen Teilnehmer für die Studie.

Interessenten werden dann vom Forschungsteam kontaktiert, die telefonisch und per E-Mail weitere mündliche und schriftliche Informationen zur Studie geben. Wenn der Teilnehmer immer noch interessiert und berechtigt ist, wird vor dem Basisinterview mindestens 24 Stunden Zeit gegeben, um zu überlegen, ob er teilnehmen möchte oder nicht. Das Baseline-Assessment-Gespräch findet in einer ruhigen Umgebung statt, entweder mit physischer Anwesenheit in einem Büro an einem Forschungs- oder Behandlungsort oder auf Wunsch des Teilnehmers online auf einer sicheren Plattform. Es wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer werden darüber informiert, dass die Teilnahme freiwillig ist und dass ein Austritt aus der Studie jederzeit möglich ist, ohne dass dies Auswirkungen auf die Behandlung hat, an die sie verwiesen wurden.

Die Teilnehmer erhalten für ihre Teilnahme keine Geld- oder sonstigen Vergütungen, Geschenke oder Belohnungen.

Zuordnung zu Interventionen, Randomisierung und Verschleierung der Behandlungszuordnung:

Nach dem Screening und der Ausgangsbewertung werden die Teilnehmer randomisiert entweder ST oder TAU mit einer 1:1-Zuteilung zugewiesen. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Schweregrad der Depression (mittelschwer oder schwer; HAM-D6) und Kindesmisshandlung (Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), dichotomisiert) zu Studienbeginn. Das Datenmanagementsystem Redcap (Research Electronic Data Capture), eine sichere Webanwendung zum Erstellen und Verwalten von Online-Umfragen und Datenbanken, wird die Randomisierung durchführen.

Eine angemessene Verschleierung der Zuordnung wird sichergestellt, indem die Randomisierung erst nach der Baseline-Beurteilung und Rekrutierung in die Studie durchgeführt wird.

Nach der Randomisierung informiert der Baseline-Gutachter (Assistent A) die zuständige Klinik über die Behandlungszuteilung. Somit ist Assistent A der einzige Forscher, der über die Ergebnisse der Randomisierung informiert ist, und wird daher nicht an den Ergebnis- oder Folgebewertungen beteiligt sein.

Informationen aus den elektronischen Patientenjournalen:

Nachdem ein Teilnehmer der Teilnahme an der Studie zugestimmt hat, wird eine schriftliche Einwilligung des Teilnehmers eingeholt, damit das Forschungsteam auf die elektronischen Patiententagebücher des Teilnehmers zugreifen kann, um vor oder während einer durchgeführten psychotherapeutischen, psychopharmakologischen oder sonstigen psychiatrischen Behandlung Informationen zu erhalten der Prozess. Diese Informationen werden verwendet, um den Grad der Behandlungsresistenz des Teilnehmers und den Umfang der gegebenen Behandlung im Rahmen der wissenschaftlichen Bewertung in Bezug auf das Studienziel bewerten zu können und um weiterhin die Qualität und Einhaltung der Behandlung kontrollieren und überwachen zu können. Außerdem wird die Einwilligung zur Kontaktaufnahme im Falle eines Behandlungsabbruchs eingeholt, um Informationen über die Ursache des Abbruchs zu erhalten.

Pläne zur Förderung der Teilnehmerbindung und zur vollständigen Nachverfolgung:

Als natürlicher Teil der psychotherapeutischen Behandlung werden Studienteilnehmer, die Zweifel äußern, ob sie in der Behandlung bleiben sollen, von ihrem Therapeuten zu einer gemeinsamen und motivierenden Befragung über ihre Zweifel eingeladen. Studienteilnehmer, die ohne Vorankündigung den Therapiesitzungen fernbleiben, werden für eine ähnliche Anfrage kontaktiert.

Zu den Zeitpunkten 6, 12 und 24 Monate nach den Basismessungen werden die Teilnehmer per Telefon, SMS und/oder sicherer E-Mail kontaktiert und gebeten, an einer klinischen Bewertung teilzunehmen, die sie auch ausfüllen die Maßnahmen zur Selbstanzeige. Bei Bedarf kann die Begutachtung in der eigenen Wohnung des Teilnehmers stattfinden.

Statistische Analysen:

Die primäre Analyse basiert auf dem Intention-to-treat-Prinzip mit konservativer Imputation fehlender Ergebnisse. Das primäre Ergebnis (HAMD-6) wird als intervallskalierte, normalverteilte Variable behandelt. Die Wirksamkeit der Therapien wird unter Verwendung einer mehrstufigen linearen Regression mit dem Therapiearm (Stufenschema, TAU) als Haupteffekt des Interesses, der mittleren und der Basislinie der Depressionssymptomstufe als Kovariaten und dem Therapeuten als Zufallsfaktor verglichen. Fehlende Ergebnisse für Teilnehmer, die die Behandlung abgebrochen haben, werden auf der Grundlage der verfügbaren Daten von Teilnehmern, die die Therapie abgebrochen, aber an Nachuntersuchungen für die Studie teilgenommen haben („abgerufene Abbrecher“), mehrfach imputiert. Für Teilnehmer, die die Therapie abgeschlossen, aber nicht an Folgeuntersuchungen teilgenommen haben, werden die Ergebnisse basierend auf den Studienabsolventen mit verfügbaren Daten mehrfach imputiert. Ein statistischer Analyseplan wird fertiggestellt, bevor die Blindheit gebrochen wird, dieser Plan wird die Details des Imputationsmodells spezifizieren.

Der Therapieeffekt wird als Kovariaten-adjustierte Differenz zwischen den durchschnittlichen Ergebnissen in zwei Therapiearmen zusammen mit seinem 95-%-Konfidenzintervall dargestellt. Sensitivitätsanalysen werden für die Untergruppe der Pro-Protokoll-Teilnehmer mit verfügbaren Ergebnisdaten durchgeführt. Sekundäre Ergebnisse werden auf ähnliche Weise analysiert, wobei je nach Art des Ergebnisses verallgemeinerte lineare Modelle verwendet werden (z. B. mehrstufige logistische Regression für die Rücklaufquoten). Weitere Sensitivitätsanalysen werden unter Verwendung nichtlinearer Regressionsmodelle (z. B. negative binomiale Regression) durchgeführt, um Verzerrungen aufgrund von Obergrenzen- oder Untergrenzeneffekten im Ergebnis auszuschließen.

Explorative Analysen:

Es könnte angenommen werden, dass Teilnehmer mit Misshandlungen in der Kindheit und einem entsprechenden maladaptiven Schema stärker von ST profitieren als Teilnehmer mit weniger schwerwiegenden Erfahrungen in der Kindheit. Dies wird analysiert, indem das statistische Modell der Primäranalyse um die Interaktion von Misshandlung (CTQ, dichotomisiert) × Therapie ergänzt und schichtspezifische Therapieeffekte bei Teilnehmern mit und ohne Misshandlungserfahrungen geschätzt werden.

Die potenzielle Nützlichkeit des veränderten MSM-Staging-Modells wird bewertet, indem der MSM-Score als Prädiktor zur primären Analyse hinzugefügt und die Zunahme der erklärten Varianz des primären Ergebnisses und ausgewählter sekundärer Ergebnisse und Prozessvariablen (Abbruch, kurz- und langfristig) getestet wird Folgedaten).

Wie bereits erwähnt, soll ST theoretisch durch die Förderung des Modus „Gesunder Erwachsener“ und des Modus „Gefährdetes Kind“ wirken, gemessen durch SMI-HA und SMI-VC. Im Falle eines festgestellten Unterschieds zwischen den Behandlungen wird eine explorative Mediationsanalyse durchgeführt, um den relativen Beitrag von Änderungen in SMI-HA und SMI-VC zum therapeutischen Gesamtergebnis zu untersuchen.

Sozioökonomische Analyse:

Analysen zu Kosten und Wirkung der längeren ST-Intervention im Verhältnis zu sozioökonomischen Aspekten und Interessen werden mit dem Euro-QOL-5D als Outcome-Maß durchgeführt.

Schäden und unerwünschte Ereignisse:

Die Wahl von ST erfolgte unter der Hypothese, dass ST für CRTD-Patienten von besonderem Nutzen sein wird. Von der Behandlung selbst sind keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zu erwarten, jedoch können Psychotherapie sowie das Aufnahmegespräch und/oder das Ausfüllen von Fragebögen bei Aufdeckung oder bei dichten emotionalen Themen vorübergehende emotionale Belastungen auslösen. Kommt es im Verlauf der Studie zu einer Verschlechterung der psychischen Gesundheit des Teilnehmers, wird dies selbstverständlich mit dem Therapeuten des Teilnehmers besprochen. Passiert es kurzzeitig in der Aufnahmesitzung, werden die wissenschaftlichen Mitarbeiter, die ebenfalls einen Master-Abschluss in Psychologie haben werden, dies nach einer Schulung und unter Anleitung des Projektleiters, eines autorisierten Psychologen, angemessen handhaben.

Unerwünschte Ereignisse wie Suizidversuche, Einweisungen in die Psychiatrie oder erhebliche Selbstverletzungen werden bereits routinemäßig gemeldet und mit entsprechenden Maßnahmen im psychiatrischen Sekundärversorgungssystem systematisch adressiert. Solche Ereignisse werden daher im Rahmen der Studie erfasst. Schließlich wird der Fragebogen zu negativen Auswirkungen als Teil der sekundären Ergebnisse die unerwünschten Ereignisse umfassender ansprechen, um zu qualifizieren, welche Ereignisse potenzielle Schäden der Behandlung darstellen und welche nicht mit der Behandlung in Zusammenhang stehen.

Darüber hinaus werden, wie von der Europäischen Arzneimittelagentur empfohlen, Subgruppenanalysen durchgeführt, um eine Verschlechterung der Symptome zu erkennen, selbst wenn kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen besteht. Dadurch soll sichergestellt werden, dass jede Untergruppe mit unterschiedlichen negativen Auswirkungen der Behandlung erkannt wird, um für bestimmte Teilnehmer Kontraindikationen für eine bestimmte Behandlung bereitzustellen.

Pilotstudie:

Vor Beginn der Studie wird eine Pilotstudie, N = 4, durchgeführt, um die Relevanz und Anwendbarkeit der Ergebnismessungen, das Verfahren zur Einbeziehung von Teilnehmern, einschließlich einer Bewertung des Teilnehmerflusses, sowie das Therapeutenschulungsprogramm und die übergreifende Umsetzung zu bewerten Behandlungsstellen. Der Pilot wird die groß angelegte Studie informieren und kleinere Anpassungen ermöglichen, um eine reibungslose Einschluss- und Behandlungsphase sowie die Einhaltung des Zeitplans zu gewährleisten. Die Teilnehmer der Pilotstudie erhalten alle TAU nach dem Aufnahmegespräch.

Die Daten der Teilnehmer der Pilotstudie werden nicht in die umfassende Datenanalyse einbezogen.

Geplante Veröffentlichungen:

Für die Studie sind insgesamt 5 Artikel geplant; Artikel 1-3 während der Promotion und Artikel 4-5 während der Postdoc-Zeit.

1. Schematherapie bei chronischer, behandlungsresistenter Depression – Studienprotokoll einer randomisierten kontrollierten Studie
2. Systematische Überprüfung der Schematherapie bei psychischen Störungen - Überprüfung der aktuellen Evidenzbasis
3. Eine randomisierte kontrollierte Überlegenheitsstudie einer verlängerten Schematherapie gegenüber TAU bei chronisch behandlungsresistenter Depression – Symptome, Funktionsweise und patientengenerierte Behandlungsziele
4. Follow-up einer randomisierten kontrollierten Studie zur Schematherapie vs. TAU bei chronisch behandlungsresistenter Depression.
5. Chronizität und Behandlungsresistenz bei Patienten mit Depression. Vorschlag für ein prädiktives Staging-Modell einschließlich psychotherapeutischer Behandlung.