慢性难治性抑郁症患者的图式疗法 (DEPRE-ST)

研究目的：

本研究的中心目的是调查持续时间较长（最多 30 次）的图式疗法 (ST) 是否优于目前的常规治疗 (TAU)，对患有慢性和难治性抑郁症 (CTRD) 的患者在 12 个月时的抑郁结局有何影响在基线测量后，以及在基线后 6 个月和 24 个月的时间点。 据推测，ST 的治疗效果是由称为模式的心理现象的变化介导的，即健康成人模式和弱势儿童模式，并且治疗效果受童年逆境的影响。

第二个目标是通过在同一时间点调查相关的次要结果来扩大对什么构成成功治疗的理解。 在处理慢性和/或治疗抵抗性疾病时，其他成功标准（例如功能水平、个人康复或完全不同的患者产生的结果）可能比仅改善疾病症状更容易获得。

该研究的最终目的是调查和确定 CTRD 患者的人群。 将尝试通过包括（失败的）心理治疗试验来完善 CTRD 的莫兹利分期模型。 作为其中的一部分，将调查是否可以分别充分理解患有难治性抑郁症 (TRD) 和慢性抑郁症 (CD) 的患者在症状和对治疗的反应方面表现出相似的特征。

学习背景：

CTRD 患者似乎在许多方面与非 CTRD 患者有很大不同：例如儿童时期的不良事件、合并人格障碍的较高患病率以及抑制人格特征、人际关系行为和认知方式等因素。

有了这些知识，ST 可能是一种特别有前途的 CTRD 治疗方法，因为它针对儿童期的逆境和特殊的抑制性人格特征。 进入“问题的根源”，ST 可能会对出现的症状产生更持久的影响。 此外，CTRD 对心理治疗的反应与非 CTRD 不同，与非慢性抑郁症相比，效果更小，“突然获得”更少。 似乎也需要更长的治疗时间；一项荟萃分析估计至少需要 18 个疗程才能产生令人信服的结果。 因此，与较短的 TAU 相比，较长持续时间的 ST 治疗可能由于更大和/或更持久的效果而仍然具有成本效益。

临床实践在丹麦和国际上差异很大，这些患者被正确诊断、分类、登记和转诊到专业、长期 CTRD 治疗的程度尚不清楚，可能无法反映 CTRD 患者的真实患病率。 在某种程度上，分期模型包含 CTRD 的不同特征，但即使是最详尽和最有效的莫兹利分期模型 (MSM) 也不包括心理治疗作为变量。 添加以前失败的心理治疗试验可能会提高对辍学、心理治疗的短期和长期效果以及不同类型心理治疗的效果（长期 ST 与 TAU）等因素的预测价值。 这可以为治疗选择以及短期甚至长期预后提供重要信息。

学习规划：

这是一项多中心、双臂、平行组、评估员设盲、随机对照的优效性研究。 参与者将按 1:1 的比例分配到 30 次 ST 或常规治疗 (TAU) 以治疗 CTRD。 两种治疗条件都将包括适当的药物治疗，遵循丹麦二级心理健康服务中的常规治疗方案。 将在随机化之前的基线通过访谈和自我报告收集数据，并在基线测量后 6、12 和 24 个月再次收集数据。

治疗将在丹麦南部（欧登塞）和首都（哥本哈根/Nørrebro、Frederiksberg、Ballerup）地区的四个精神病门诊进行。

图式治疗师：

ST 治疗师将根据培训意愿和可用性进行招募。 将培训 21 名治疗师，以确保在治疗师退出研究的情况下有足够的可用治疗师。 由于事实证明治疗师流失的风险很高，因此将聘请具有图式治疗和先前精神病学经验的私人执业心理学家根据需要在现场提供治疗。

所有治疗师都应拥有心理学、医学、物理治疗、护理或社会工作方面的学位，以及先前的心理治疗经验。 在 ST 培训后，将评估治疗师的能力和对治疗方案的遵守情况，并且在要求的能力水平下执行的治疗师将不会在研究中提供治疗。 这是通过每位治疗师与治疗现场的当前患者提交一个视频记录的治疗过程来完成的。 该患者不属于研究干预组，因此未收集有关该患者的进一步数据。 虽然视频中的患者将接受某种图式治疗干预，但据认为这在患者本应在现场接受治疗的治疗范围内。 在上一次治疗期间会询问患者是否愿意为了研究目的在下一次治疗期间录制视频。 将在开始记录之前为此目的分发单独的信息表。

在整个研究过程中，治疗师将以最多 10 名治疗师为一组，每月接受 1.5 小时的监督。 每位治疗师的治疗课程选择将被录像，并由研究助理 A（在摄入评估结束后）和 B 评估依从性。

伴随治疗：

在治疗点工作的精神科医生允许精神药理学治疗和改变药物处方，因为这是丹麦二级精神病学部门常规抑郁症治疗的一部分。 药物使用将通过电子期刊系统进行监控。 不鼓励在治疗地点之外进行伴随的精神药理学或心理治疗，但参与者仍将被纳入意向治疗分析。 伴随治疗将被登记为研究数据的一部分。

样本量：

样本量规划基于之前的研究，这些研究使用汉密尔顿抑郁量表 (HAM-D6) 的简写形式作为主要或次要结果。 在之前的研究中，治疗结束时 HAM-D6 评分的标准差在干预组内约为 3.5。 HAM-D6 上 2 个单位的差异（即 d=0.57）被认为具有临床相关性；这是我们在比较 12 个月测量点的组平均值时不想错过的差异。 在 HAM-D6 量表（范围 0…22）中，2 个单位对应于六个项目中的两个（抑郁情绪、内疚感、工作和兴趣、精神运动迟缓、精神焦虑、一般躯体症状）的改善。 在 α=0.05 双尾的常规显着性水平下，总共需要随机分配 N=100 名参与者，以 80% 的功效检测相关组差异。

应增加随机参与者的数量以解决聚类和辍学问题。 治疗是单独进行的（不是分组进行的）；因此，集群效应预计会很低（集群内相关性 = 0.01），但不会为零，因为多个参与者由同一位治疗师治疗。 假设在该患者群体中脱落率很高，即使主要分析使用缺失数据的插补，也应在样本量计算中进行补偿。

每个治疗师的集群规模约为 5 名参与者，并且大约有 20% 的退出率，总样本量应增加到总共 129 名参与者，每个干预组按 1:1 随机分配。

招募、参与者信息和同意：

在丹麦首都和南部地区的心理健康服务中心接受精神科治疗时，所有新患者都会例行接受治疗接受面谈。 在这次访谈中，该网站的临床医生还将评估可能的参与者是否有资格参加该研究。

然后，研究团队会联系感兴趣的个人，他们将通过电话和电子邮件提供有关该研究的更多口头和书面信息。 如果参与者仍然感兴趣并符合资格，则在基线访谈前至少有 24 小时的时间来考虑他们是否愿意参加。 基线评估访谈在安静的环境中进行，可以在研究或治疗地点的办公室内进行，或者如果参与者愿意，可以在安全平台上在线进行。 收集书面知情同意书。 参与者将被告知参与是自愿的，并且可以随时退出研究而不影响他们接受的治疗。

参与者不会因参与而获得任何金钱或其他报销、礼物或奖励。

治疗分配的干预、随机化和隐藏：

在筛选和基线评估之后，参与者将被随机分配到 ST 或 TAU，分配比例为 1：1。 随机分组按基线时的抑郁严重程度（中度或重度；HAM-D6）和儿童虐待（儿童创伤问卷 (CTQ)，二分法）进行分层。 数据管理系统 Redcap（研究电子数据捕获）是一种用于构建和管理在线调查和数据库的安全 Web 应用程序，将执行随机化。

直到基线评估和招募进入试验后才执行随机化，可以确保充分的分配隐藏。

随机化后，基线评估员（助理 A）将通知相关诊所有关治疗分配的信息。 因此，助理 A 将是唯一了解随机化结果的研究人员，因此不会参与结果或后续评估。

来自电子病历的信息：

在参与者同意参与研究后，将获得参与者的书面同意，以便研究团队能够访问参与者的电子病历，以便在之前或期间获得有关给定心理治疗、精神药理学或其他精神病学治疗的信息试用。 作为与研究目的相关的科学评估的一部分，该信息用于能够评估参与者的治疗抵抗程度和给定治疗的程度，并进一步能够控制和监测治疗的质量和依从性。 此外，将收集关于在治疗退出的情况下联系的同意，以便获得有关退出原因的信息。

促进参与者保留和完成随访的计划：

作为心理治疗的自然组成部分，如果研究参与者对是否继续接受治疗表示怀疑，他们的治疗师将邀请他们对他们的疑虑进行协作和动机调查。 在没有通知的情况下缺席治疗课程的研究参与者将被联系进行类似的询问。

在基线测量后的 6、12 和 24 个月时间点，将通过电话、短信和/或安全电子邮件联系参与者并要求他们参与临床评估，他们还将在其中填写自我报告的措施。 如有必要，评估可以在参与者自己的家中进行。

统计分析：

主要分析将基于意向治疗原则，对缺失结果进行保守估算。 主要结果 (HAMD-6) 被视为区间尺度的正态分布变量。 将使用多级线性回归来比较治疗的疗效，其中治疗组（水平模式，TAU）作为主要的兴趣效应，中心和基线抑郁症状水平作为协变量，治疗师作为随机因素。 退出治疗的参与者的缺失结果将根据停止治疗但参与研究后续评估（“恢复退出”）的参与者的可用数据进行多重估算。 对于完成治疗但未参加后续评估的参与者，结果将根据研究完成者和可用数据进行乘法估算。 在破盲之前将最终确定统计分析计划，该计划将指定插补模型的细节。

治疗效果将呈现为两个治疗组的平均结果之间的协变量调整差异及其 95% 置信区间。 将对具有可用结果数据的符合方案参与者的子集进行敏感性分析。 次要结果将以类似的方式进行分析，根据结果的类型使用广义线性模型（例如，响应率的多级逻辑回归）。 将使用非线性回归模型（例如，负二项式回归）进行进一步的敏感性分析，以排除由于结果中的上限或下限效应而导致的偏差。

探索性分析：

与童年经历不那么严重的参与者相比，可以假设患有童年虐待和相应的适应不良模式的参与者从 ST 中获益更多。 这将通过将虐待（CTQ，二分法）×治疗的相互作用添加到主要分析的统计模型中，并通过估计有和没有虐待经历的参与者的阶层特定治疗效果来分析。

改变后的 MSM 分期模型的潜在用途将通过将 MSM 评分作为预测因子添加到主要分析并测试主要结果和选定的次要结果和过程变量（辍学、短期和长期）的解释方差的增加来评估后续数据）。

如前所述，ST 在理论上通过促进健康成人模式和弱势儿童模式发挥作用，由 SMI-HA 和 SMI-VC 衡量。 如果检测到治疗之间存在差异，将进行探索性中介分析以研究 SMI-HA 和 SMI-VC 变化对总体治疗结果的相对贡献。

社会经济分析：

将使用 Euro-QOL-5D 作为结果测量来分析与社会经济方面和利益相关的较长 ST 干预的成本和效果。

危害和不良事件：

ST 的选择是在 ST 对 CRTD 患者特别有益的假设下做出的。 预计治疗本身不会产生严重的副作用，但是，心理治疗以及入学面谈和/或填写问卷可能会在发现或存在严重的情绪问题时引起暂时的情绪压力。 如果参与者的心理健康在研究过程中出现恶化，这自然会与参与者的治疗师一起解决。 如果它在入学会议上暂时发生，同样拥有心理学硕士学位的研究助理将在经过培训并在项目经理（一名授权心理学家）的监督下妥善处理。

诸如自杀未遂、入住精神病房或严重自残等不良事件已经在精神病学二级护理系统中通过适当的措施进行例行报告和系统处理。 因此，此类事件将被记录为研究的一部分。 最后，作为次要结果一部分的负面影响问卷将更广泛地处理不良事件，以确定哪些事件是治疗的潜在危害，哪些与治疗无关。

此外，根据欧洲药品管理局的建议，即使在治疗之间没有统计学显着差异的情况下，也将进行亚组分析以检测症状恶化。 这是为了确保检测到任何具有不同治疗负面影响的亚组，以便为​​某些参与者提供针对特定治疗的禁忌症。

试验研究：

在试验开始之前，将进行一项 N=4 的试点研究，以评估结果测量的相关性和适用性、纳入参与者的程序（包括对参与者流程的评估）以及治疗师培训计划和实施治疗场所。 试点将为大规模研究提供信息，并允许进行较小的调整，以确保顺利纳入和治疗阶段以及遵循时间表。 试点研究的参与者将在入学面试后全部接受 TAU。

试点研究参与者的数据将不包括在全面数据分析中。

计划发表：

本研究共计划发表5篇文章；博士期间的文章 1-3，以及博士后期间的文章 4-5。

1. 慢性难治性抑郁症的图式疗法 - 一项随机对照试验的研究方案
2. 精神障碍图式治疗的系统评价——回顾当前的证据基础
3. 长期图式疗法与 TAU 治疗慢性难治性抑郁症的随机对照优势研究——症状、功能和患者产生的治疗目标
4. 图式疗法与 TAU 治疗慢性难治性抑郁症的随机对照研究的后续行动。
5. 抑郁症患者的慢性化和治疗抵抗。 包括心理治疗在内的预测分期模型的提议。