Klinisk prövning för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av kombinerad injektionsterapi med TQB2618 hos patienter med avancerad esofagus skivepitelcancer

Inklusionskriterier:

• Icke-opererbart lokalt avancerat, återkommande eller metastaserande esofagus-skivepitelcancer (exklusive blandat adenosquamous cell-karcinom) bekräftat av histopatologi eller cytologi;
• För kohort 1: De som inte har fått systematisk behandling, eller har återfall minst 6 månader efter den (nya) adjuvanta behandlingen/radikal strålbehandling och kemoterapi; För kohort 2: fick platinabaserad kemoterapi och immunkontrollpunktshämmare (PD-1/PD-L1, etc.) behandling och misslyckades, den bästa effekten av frontlinjeimmunterapi CR, PR eller SD varade ≥ 24 veckor, och där var bevis på avbildningsprogression;
• Ålder: 18-75 år (beräknat baserat på datumet för undertecknandet av det informerade samtycket); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng: 0-1; Den förväntade överlevnadsperioden är mer än 3 månader;
• Minst en mätbar lesion bekräftades enligt RECIST 1.1-standarden; Mätbara lesioner bör inte ha fått lokal behandling såsom strålbehandling (lesioner lokaliserade i området för tidigare strålbehandling som behandlats kan också väljas som mållesioner om progression bekräftas);

• Huvudorganen fungerar bra och uppfyller följande standarder:

  1. Blodrutinundersökningen ska uppfylla följande krav: (ingen blodtransfusion, ingen användning av hematopoetiska stimulatormedel för korrigering inom 14 dagar före undersökningen)

     1. Hemoglobinhalt (HB) ≥ 90g/L;
     2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L；
     3. Trombocytantal (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.

  2. Biokemisk undersökning ska uppfylla följande standarder:

     1. Totalt serumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN);
     2. Alanintransaminas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 ULN; Vid levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5ULN;
     3. Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance rate (CCr) ≥ 60 ml/min; (Cockcroft-Standardformel);
  3. Koagulationsfunktionen är tillräcklig, definierad som internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gånger ULN;
  4. Sköldkörtelfunktionsundersökning ska uppfylla följande standarder: sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ≤ ULN; Om onormalt, undersök nivån av T3 och T4, patienter med onormala T3 och T4 kan registreras.
  5. Hjärtfärgsdopplerutvärdering: vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
  6. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör gå med på att använda preventivmedel (såsom intrauterina anordningar, preventivmedel eller kondomer) under studieperioden och inom 6 månader efter studiens slut; Serumgraviditetstestet var negativt inom 7 dagar före inskrivningen och måste vara en icke-ammande patient; Manliga försökspersoner bör gå med på att använda preventivmedel under studieperioden och inom 6 månader efter studiens slut.
  7. Försökspersoner anmälde sig frivilligt att gå med i studien och undertecknade formuläret för informerat samtycke, med god efterlevnad;

Exklusions kriterier:

• Känt esofagus skivepitelcancer som tenderade att fullborda obstruktion under endoskop och behövde interventionell behandling för att lindra obstruktion;
• Ökad risk för blödning eller fistel orsakad av tumör som kraftigt invaderar intilliggande organ (aorta eller luftstrupe);
• Efter esofagus- eller trakeal stentimplantation;
• För kohort 1: Patienter som har använt paklitaxel i adjuvant kemoterapi och har återfall eller metastaser inom ett år (obs: de som har återfall eller metastaser i mer än ett år kan inkluderas i studien); Patienter som fick cisplatindos ≥ 300 mg/m2 året innan;
• Belastningen av levermetastaser står för mer än 50 % av hela levervolymen;
• För kohort 1: De som har fått anti-PD-1 eller anti-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 läkemedel eller andra terapier som verkar på T-cells samstimuleringsmål eller kontrollpunkter tidigare ; För kohort 2: Patienter som tidigare har fått behandling med BET-hämmare.

• Patienter med allvarliga och/eller okontrollerbara sjukdomar, inklusive:

  1. Har några kliniska kardiovaskulära symtom eller sjukdomar med dålig kontroll, inklusive men inte begränsat till: patienter med dålig blodtryckskontroll som använder antihypertensiva läkemedel (systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg); New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt; Instabil angina pectoris; Myokardinfarkt inträffade under det senaste året; Patienter med arytmi (QTc ≥ 450ms (man), QTc ≥ 470ms (kvinna)), eller patienter med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) <50 % enligt hjärtfärgdopplerundersökning;
  2. Aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion (≥ NCI CTC AE nivå 2-infektion);
  3. Leversjukdomar som cirros, dekompenserad leversjukdom, kronisk aktiv hepatit (referens för hepatit B-virus (HBV): HBsAg-positiv och HBV-DNA-värde överskrider den övre gränsen för normalvärdet; referens för hepatit C-virus (HCV): HCV-antikroppspositiv, och HCV-virustiter detekterat värde överstiger den övre gränsen för normalvärdet); Obs: Försökspersoner med positivt hepatit B-ytantigen eller kärnantikropp och hepatit C-patienter som uppfyller inklusionsvillkoren måste få kontinuerlig antiviral behandling för att förhindra virusaktivering.
  4. Dålig kontroll av diabetes (fasteblodsocker (FBG)>10 mmol/L);
  5. Urinrutintest visade att urinprotein ≥++ och bekräftade att 24-timmarsurinproteininnehållet var mer än 1,0 g;
  6. Njursvikt som kräver hemodialys eller peritonealdialys;
  7. De som har epilepsi och behöver behandling;
• Större operationer (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) har utförts inom 4 veckor före den första dosen av studien eller förväntas kräva större operation under studiebehandlingen.
• En historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före behandling; Eller har upplevt arteriell/venös tromboshändelser, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack), djup ventrombos och lungemboli;
• Känd metastaser i centrala nervsystemet och/eller cancerös meningit;
• Ascites med klinisk betydelse, inklusive eventuell ascites som kan hittas vid fysisk undersökning. För ascites som har behandlats tidigare eller som fortfarande behöver behandlas för närvarande, kan patienten inkluderas om endast en liten mängd ascites visas genom bilddiagnostik och utan symtom;
• Patienter med lika stor utgjutning på båda sidor av bröstkorgen, eller en stor mängd utgjutning på ena sidan av bröstkorgen, eller som har orsakat respiratorisk dysfunktion och behöver dränering;
• Sår eller frakturer som inte har botts på länge;
• Patienter med esofageal skivepitelcancer med aktiv blödning av den primära lesionen inom 2 månader; Lungblödning med NCI CTC AE grad>1 inträffade inom 4 veckor före inskrivningen; Blödning på andra platser med NCI CTC AE grad>2 inträffade inom 4 veckor före inskrivningen; Patienter med blödningstendens (såsom aktivt gastrointestinalt sår) eller som genomgår trombolytisk eller antikoagulerande behandling såsom warfarin, heparin eller dess analoger;
• Det finns aktiv lungtuberkulos, eller det finns en historia av aktiv tuberkulosinfektion inom ett år före inskrivningen, eller det finns en historia av aktiv tuberkulosinfektion mer än ett år före inskrivningen, men de har inte fått behandling;
• Interstitiell lungsjukdom som kräver behandling med steroidhormon;
• Okontrollerad metabolisk störning eller annan icke-maligna tumörorgan eller systemisk sjukdom eller cancersekundär reaktion, som kan leda till högre medicinsk risk och/eller osäkerhet om överlevnadsutvärdering;
• Patienter med betydande undernäring (såsom behov av kontinuerlig parenteral nutrition ≥ 7 dagar), patienter med Body Mass Index (BMI) <18,5 kg/m2 eller viktminskning ≥ 10 % under de två månaderna före screening.
• De som har en historia av missbruk av psykotropa substanser och inte kan sluta eller har psykiska störningar;
• Har en historia av immunbrist, inklusive HIV-positiva eller andra förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar, eller har en historia av organtransplantation och hematopoetisk stamcellstransplantation;
• Historik med andra primära maligna tumörer, med undantag för följande: 1) Maligna tumörer helt lindrade i minst 2 år före inskrivning och ingen annan behandling krävs under studieperioden; 2) Icke-melanom hudcancer eller maligna fräknarliknande nevus med tillräcklig behandling och inga tecken på att sjukdomen återkommer; 3) Carcinom in situ med tillräcklig behandling och inga tecken på att sjukdomen återkommer;
• De som är allergiska mot studieläkemedlet eller dess hjälpämnen, eller mot liknande läkemedel;
• Gravida eller ammande kvinnliga patienter;
• Det finns en olindrad toxisk reaktion högre än NCI CTC AE nivå 1 orsakad av någon tidigare behandling före den första medicineringen, exklusive håravfall;
• Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling (såsom användning av sjukdomslindrande läkemedel, kortikosteroider eller immunsuppressiva medel) har inträffat inom 2 år före den första medicineringen. Ersättningsterapi (såsom tyroxin, insulin eller fysiologiska kortikosteroider för binjure- eller hypofysinsufficiens) betraktas inte som systemisk behandling;
• Har fått systemisk glukokortikoidbehandling (dos >10 mg/dag prednison eller andra effektiva hormoner) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 2 veckor innan studiens början;
• Historik av levande försvagat vaccin inokulering inom 28 dagar före den första administreringen eller den planerade levande försvagade vaccininokuleringen under studieperioden;
• Har fått kemoterapi, strålbehandling eller annan antitumörbehandling inom 4 veckor före den första medicineringen (uttvättningsperioden räknas från slutet av den sista behandlingen); Obs: De som har fått lokal strålbehandling tidigare kan skrivas in om följande villkor är uppfyllda: slutet av strålbehandlingen är mer än 3 veckor från början av studiebehandlingen (strålbehandling i hjärnan är mer än 2 veckor); Och målinriktningen som valts i denna studie är inte inom strålterapiområdet; Eller så är målskadan lokaliserad i strålbehandlingsområdet, men framsteg har bekräftats.
• Deltog i kliniska prövningar av andra antitumörläkemedel inom 4 veckor före den första medicineringen (uttvättningsperioden beräknas från slutet av den sista behandlingen);
• Inom 2 veckor före den första användningen av läkemedlet har försökspersonerna fått behandling av traditionella kinesiska läkemedel (inklusive sammansatta cantharides kapsel, Kangai injektion, Kanglaite kapsel/injektion, Aidi injektion, Brucea javanica olje injektion/kapsel, Xiaoaiping tablett/injektion, cinobufagin kapsel, etc.) med antitumörindikationer specificerade i läkemedelsmärkningen godkänd av National Medical Products Administration (NMPA).
• Försökspersoner som, enligt utredarens bedömning, har allvarliga samtidiga sjukdomar som äventyrar patientens säkerhet eller påverkar genomförandet av studien, eller som anses vara olämpliga för inskrivning av andra skäl.