Klinische proef ter evaluatie van de veiligheid en effectiviteit van gecombineerde therapie met TQB2618-injectie bij patiënten met gevorderd oesofageaal plaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Niet-reseceerbaar lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (met uitzondering van gemengd adenosquameus celcarcinoom) bevestigd door histopathologie of cytologie;
• Voor cohort 1: degenen die geen systematische behandeling hebben ondergaan of minimaal 6 maanden na de (nieuwe) adjuvante behandeling/radicale radiotherapie en chemotherapie een terugval hebben; Voor cohort 2: kreeg chemotherapie op basis van platina en behandeling met immunocheckpointremmer (PD-1/PD-L1, enz.) en faalde, het beste effect van eerstelijnsimmunotherapie CR, PR of SD duurde ≥ 24 weken, en daar was bewijs van beeldvormingsprogressie;
• Leeftijd: 18-75 jaar oud (berekend op basis van de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score: 0-1; De verwachte overlevingsperiode is meer dan 3 maanden;
• Ten minste één meetbare laesie werd bevestigd volgens de RECIST 1.1-standaard; Meetbare laesies mogen geen lokale behandeling hebben ondergaan, zoals radiotherapie (laesies in het gebied van eerder behandelde radiotherapie kunnen ook worden geselecteerd als doellaesies als progressie wordt bevestigd);

• De hoofdorganen functioneren goed en voldoen aan de volgende normen:

  1. Het routinematig bloedonderzoek dient aan de volgende eisen te voldoen: (geen bloedtransfusie, geen gebruik van hematopoëtische stimulatoren ter correctie binnen 14 dagen voor het onderzoek)

     1. Hemoglobinegehalte (HB) ≥ 90g/L;
     2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 ×10^9/L;
     3. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.

  2. Biochemisch onderzoek moet aan de volgende normen voldoen:

     1. Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 maal de bovengrens van de normale waarde (ULN);
     2. Alaninetransaminase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5ULN; In geval van levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5ULN;
     3. Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 ULN of creatinineklaring (CCr) ≥ 60 ml/min; (Cockcroft-standaardformule);
  3. De stollingsfunctie is voldoende, gedefinieerd als internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 keer ULN;
  4. Schildklierfunctieonderzoek moet aan de volgende normen voldoen: schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ ULN; Indien abnormaal, onderzoek het niveau van T3 en T4, patiënten met abnormale T3 en T4 kunnen worden ingeschreven.
  5. Cardiale kleurendopplerevaluatie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.
  6. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen ermee in te stemmen anticonceptiva (zoals intra-uteriene apparaten, anticonceptiva of condooms) te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het einde van het onderzoek; De serum-zwangerschapstest was binnen 7 dagen vóór inschrijving negatief en moet een niet-lacterende proefpersoon zijn; Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het einde van het onderzoek.
  7. Proefpersonen meldden zich vrijwillig aan om deel te nemen aan het onderzoek en ondertekenden het formulier voor geïnformeerde toestemming, met goede naleving;

Uitsluitingscriteria:

• Bekend plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm dat de neiging had om de obstructie onder de endoscoop te voltooien en een interventionele behandeling nodig had om de obstructie te verlichten;
• Verhoogd risico op bloeding of fistel veroorzaakt door een tumor die aangrenzende organen (aorta of luchtpijp) aanzienlijk is binnengedrongen;
• Na implantatie van een slokdarm- of tracheale stent;
• Voor cohort 1: patiënten die paclitaxel hebben gebruikt bij adjuvante chemotherapie en die binnen een jaar een terugval of metastase hebben (opmerking: zij die langer dan een jaar een terugval of metastase hebben, kunnen in het onderzoek worden opgenomen); Patiënten die in het voorgaande jaar een dosis cisplatine ≥ 300 mg/m2 kregen;
• De belasting van levermetastasen is goed voor meer dan 50% van het totale levervolume;
• Voor Cohort 1: Degenen die anti-PD-1 of anti-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 medicijnen of andere therapieën hebben gekregen die in het verleden werken op T-cel co-stimulatiedoelen of checkpoints ; Voor Cohort 2: Patiënten die eerder een behandeling met BET-remmers hebben ondergaan.

• Patiënten met ernstige en/of oncontroleerbare ziekten, waaronder:

  1. Klinische cardiovasculaire symptomen of ziekten hebben die slecht onder controle zijn, inclusief maar niet beperkt tot: patiënten met een slechte bloeddrukregulatie die antihypertensiva gebruiken (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg); New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger hartfalen; Instabiele angina pectoris; Myocardinfarct opgetreden in het afgelopen jaar; Patiënten met aritmie (QTc ≥ 450 ms (mannelijk), QTc ≥ 470 ms (vrouw)), of patiënten met linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% volgens doppleronderzoek van de hartkleur;
  2. Actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥ NCI CTC AE niveau 2 infectie);
  3. Leverziekten zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte, chronische actieve hepatitis (hepatitis B-virus (HBV) referentie: HBsAg positief en HBV DNA gedetecteerde waarde overschrijdt de bovengrens van de normale waarde; hepatitis C virus (HCV) referentie: HCV antilichaam positief, en de gedetecteerde waarde van de HCV-virustiter overschrijdt de bovengrens van de normale waarde); Opmerking: Proefpersonen met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen of kernantilichaam en hepatitis C-patiënten die aan de opnamevoorwaarden voldoen, moeten een continue antivirale behandeling krijgen om virusactivering te voorkomen.
  4. Slechte controle van diabetes (nuchtere bloedglucose (FBG)> 10 mmol/L);
  5. Urineroutinetest toonde aan dat urine-eiwit ≥++, en bevestigde dat het 24-uurs urine-eiwitgehalte meer dan 1,0 g was;
  6. Nierfalen waarvoor hemodialyse of peritoneale dialyse nodig is;
  7. Degenen die epilepsie hebben en behandeling nodig hebben;
• Een grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) is uitgevoerd binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoek of zal naar verwachting een grote operatie vereisen tijdens de onderzoeksbehandeling.
• Een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden vóór de behandeling; Of u heeft arteriële/veneuze trombose ervaren, zoals cerebrovasculair accident (waaronder TIA), diepe veneuze trombose en longembolie;
• Bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of meningitis door kanker;
• Ascites met klinische betekenis, inclusief eventuele ascites die kunnen worden gevonden bij lichamelijk onderzoek. Voor ascites die in het verleden zijn behandeld of op dit moment nog moeten worden behandeld, kan subject worden opgenomen als slechts een kleine hoeveelheid ascites wordt aangetoond door beeldvorming en zonder symptomen;
• Patiënten met een gelijke hoeveelheid effusie aan beide kanten van de borst, of een grote hoeveelheid effusie aan één kant van de borst, of die ademhalingsstoornissen hebben veroorzaakt en drainage nodig hebben;
• Wonden of breuken die lange tijd niet zijn genezen;
• Patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm met actieve bloeding van de primaire laesie binnen 2 maanden; Pulmonaire bloeding met NCI CTC AE graad>1 trad op binnen 4 weken vóór inschrijving; Bloeding op andere locaties met NCI CTC AE graad>2 vond plaats binnen 4 weken vóór inschrijving; Patiënten met bloedingsneiging (zoals een actieve gastro-intestinale zweer) of die trombolytische of anticoagulantia ondergaan, zoals warfarine, heparine of zijn analogen;
• Er is actieve longtuberculose, of er is een voorgeschiedenis van actieve tuberculose-infectie binnen één jaar vóór inschrijving, of er is een voorgeschiedenis van actieve tuberculose-infectie meer dan één jaar vóór inschrijving, maar ze hebben geen behandeling gekregen;
• Interstitiële longziekte die behandeling met steroïdhormoon vereist;
• Ongecontroleerde metabole stoornis of andere niet-kwaadaardige tumor, orgaan- of systemische ziekte of kanker secundaire reactie, die kan leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid over overlevingsevaluatie;
• Patiënten met significante ondervoeding (zoals de behoefte aan continue parenterale voeding ≥ 7 dagen), patiënten met een Body Mass Index（BMI）<18,5 kg/m2 of gewichtsverlies ≥ 10% in de twee maanden voorafgaand aan de screening.
• Degenen die een geschiedenis hebben van misbruik van psychotrope middelen en niet kunnen stoppen of psychische stoornissen hebben;
• Een voorgeschiedenis hebben van immunodeficiëntie, waaronder HIV-positieve of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of een voorgeschiedenis hebben van orgaantransplantatie en hematopoëtische stamceltransplantatie;
• Voorgeschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren, met uitzondering van de volgende: 1) Kwaadaardige tumoren verdwenen volledig gedurende ten minste 2 jaar vóór inschrijving en er is geen andere behandeling vereist tijdens de onderzoeksperiode; 2) Niet-melanome huidkanker of kwaadaardige sproetachtige naevus met voldoende behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte; 3) Carcinoom in situ met voldoende behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte;
• Degenen die allergisch zijn voor het onderzoeksgeneesmiddel of zijn hulpstoffen, of voor soortgelijke geneesmiddelen;
• Zwangere of zogende vrouwelijke patiënten;
• Er is een niet-verlichte toxische reactie hoger dan NCI CTC AE niveau 1 veroorzaakt door een eerdere behandeling vóór de eerste medicatie, met uitzondering van haaruitval;
• Actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen (zoals het gebruik van ziekteverlichtende medicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva) zijn binnen 2 jaar vóór de eerste medicatie opgetreden. Vervangingstherapie (zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische behandeling;
• Systemische therapie met glucocorticoïden (dosis >10 mg/dag prednison of andere effectieve hormonen) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie hebben gekregen binnen 2 weken voor aanvang van het onderzoek;
• De voorgeschiedenis van inenting met levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór de eerste toediening of de geplande inenting met levend verzwakt vaccin tijdens de onderzoeksperiode;
• Chemotherapie, radiotherapie of andere antitumorbehandeling hebben gekregen binnen 4 weken voor de eerste medicatie (wash-outperiode wordt berekend vanaf het einde van de laatste behandeling); Opmerking: degenen die in het verleden lokale radiotherapie hebben ondergaan, kunnen worden ingeschreven als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: het einde van de radiotherapie is meer dan 3 weken na het begin van de studiebehandeling (hersenbestraling is meer dan 2 weken); En de doelfocus die in deze studie is geselecteerd, ligt niet op het gebied van radiotherapie; Of de doellaesie bevindt zich in het radiotherapiegebied, maar de vooruitgang is bevestigd.
• Deelgenomen aan klinische onderzoeken met andere antitumorgeneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste medicatie (de wash-outperiode wordt berekend vanaf het einde van de laatste behandeling);
• Binnen 2 weken voor het eerste gebruik van het medicijn hebben de proefpersonen de behandeling van traditionele Chinese medicijnen ondergaan (inclusief samengestelde cantharides-capsule, Kangai-injectie, Kanglaite-capsule / -injectie, Aidi-injectie, Brucea javanica-olie-injectie / -capsule, Xiaoaiping-tablet / -injectie, cinobufagin capsule, enz.) met antitumorindicaties gespecificeerd in de geneesmiddeletikettering die is goedgekeurd door de National Medical Products Administration (NMPA).
• Proefpersonen die, naar het oordeel van de onderzoeker, ernstige bijkomende ziekten hebben die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of de afronding van het onderzoek beïnvloeden, of die om andere redenen niet geschikt worden geacht voor inschrijving.