Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti injekční kombinované terapie TQB2618 u pacientů s pokročilým spinocelulárním karcinomem jícnu

Kritéria pro zařazení:

• Neresekabilní lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom jícnu (kromě smíšeného adenoskvamocelulárního karcinomu) potvrzený histopatologií nebo cytologií;
• Pro kohortu 1: Ti, kteří nepodstoupili systematickou léčbu nebo u kterých došlo k relapsu alespoň 6 měsíců po (nové) adjuvantní léčbě/radikální radioterapii a chemoterapii; Pro kohortu 2: podstoupila léčbu chemoterapií na bázi platiny a imunocheckpoint inhibitorem (PD-1/PD-L1 atd.) a selhala, nejlepší efekt první linie imunoterapie CR, PR nebo SD trval ≥ 24 týdnů a tam byl důkazem progrese zobrazování;
• Věk: 18-75 let (počítáno na základě data podpisu informovaného souhlasu); skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG): 0-1; Očekávaná doba přežití je více než 3 měsíce;
• Alespoň jedna měřitelná léze byla potvrzena podle standardu RECIST 1.1; Měřitelné léze by neměly být lokálně léčeny, jako je radioterapie (léze lokalizované v oblasti předchozí radioterapie mohou být také vybrány jako cílové léze, pokud je potvrzena progrese);

• Hlavní orgány fungují dobře a splňují následující normy:

  1. Běžné krevní vyšetření by mělo splňovat následující požadavky: (bez transfuze krve, bez použití léků na stimulaci krvetvorby ke korekci do 14 dnů před vyšetřením)

     1. obsah hemoglobinu (HB) ≥ 90 g/l;
     2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l；
     3. Počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 10^9/l.

  2. Biochemické vyšetření musí splňovat následující normy:

     1. Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normální hodnoty (ULN);
     2. alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 ULN; V případě jaterních metastáz ALT a AST ≤ 5 ULN;
     3. Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min; (Cockcroft-Výchozí vzorec);
  3. Koagulační funkce je dostatečná, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN;
  4. Vyšetření funkce štítné žlázy musí splňovat následující normy: hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ ULN; Pokud je abnormální, zkontrolujte hladinu T3 a T4, mohou být zařazeni pacienti s abnormálními T3 a T4.
  5. Barevné dopplerovské hodnocení srdce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
  6. Subjekty ve fertilním věku by měly souhlasit s používáním antikoncepce (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepce nebo kondomy) během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie; Sérový těhotenský test byl negativní do 7 dnů před zařazením do studie a musí jít o nekojící subjekt; Muži by měli souhlasit s používáním antikoncepce během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie.
  7. Subjekty se dobrovolně připojily ke studii a podepsaly formulář informovaného souhlasu s dobrým dodržováním;

Kritéria vyloučení:

• Známý spinocelulární karcinom jícnu, který měl tendenci dokončit obstrukci pod endoskopem a potřeboval intervenční léčbu k odstranění obstrukce;
• Zvýšené riziko krvácení nebo píštěle způsobené nádorem významně napadajícím sousední orgány (aortu nebo průdušnici);
• Po implantaci jícnového nebo tracheálního stentu;
• Pro kohortu 1: Pacienti, kteří užívali paklitaxel v adjuvantní chemoterapii a mají relaps nebo metastázy do jednoho roku (poznámka: do studie mohou být zahrnuti ti, kteří mají relaps nebo metastázy déle než jeden rok); Pacienti, kteří dostávali cisplatinu v dávce ≥ 300 mg/m2 v předchozím roce;
• Zátěž jaterními metastázami tvoří více než 50 % celkového objemu jater;
• Pro kohortu 1: Ti, kteří v minulosti dostávali anti-PD-1 nebo anti-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 léky nebo jiné terapie, které působí na kostimulační cíle nebo kontrolní body T-buněk ; Pro kohortu 2: Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu inhibitory BET.

• Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovatelným onemocněním, včetně:

  1. Máte jakékoli klinické kardiovaskulární příznaky nebo onemocnění se špatnou kontrolou, včetně, ale bez omezení na: pacientů se špatnou kontrolou krevního tlaku užívajících antihypertenziva (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg); srdeční selhání II. nebo vyššího stupně New York Heart Association (NYHA); Nestabilní angina pectoris; K infarktu myokardu došlo v posledním roce; Pacienti s arytmií (QTc ≥ 450 ms (muži), QTc ≥ 470 ms (ženy)) nebo pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % podle barevného dopplerovského vyšetření srdce;
  2. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ infekce NCI CTC AE úrovně 2);
  3. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, chronická aktivní hepatitida (referenční hodnota viru hepatitidy B (HBV): HBsAg pozitivní a zjištěná hodnota HBV DNA přesahuje horní hranici normální hodnoty; reference viru hepatitidy C (HCV): HCV protilátka pozitivní, a zjištěná hodnota titru viru HCV překračuje horní hranici normální hodnoty); Poznámka: Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem nebo jádrovou protilátkou hepatitidy B a pacienti s hepatitidou C, kteří splňují podmínky zařazení, musí dostávat nepřetržitou antivirovou léčbu, aby se zabránilo aktivaci viru.
  4. Špatná kontrola diabetu (glukóza v krvi nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  5. Rutinní test moči ukázal, že bílkovina v moči ≥++, a potvrdil, že obsah bílkovin v moči za 24 hodin byl více než 1,0 g;
  6. Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu;
  7. Ti, kteří mají epilepsii a potřebují léčbu;
• Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) byl proveden během 4 týdnů před první dávkou studie nebo se očekává, že bude vyžadovat velký chirurgický zákrok během studijní léčby.
• Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před léčbou; Nebo jste prodělali příhody arteriální/žilní trombózy, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
• Známé metastázy centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida;
• Ascites s klinickým významem, včetně jakéhokoli ascitu, který lze nalézt při fyzikálním vyšetření. U ascitu, který byl léčen v minulosti nebo je stále třeba léčit v současnosti, lze zahrnout podrobený, pokud je zobrazeno pouze malé množství ascitu a bez příznaků;
• Pacienti se stejným množstvím výpotku na obou stranách hrudníku nebo velkým množstvím výpotku na jedné straně hrudníku, nebo kteří způsobili respirační dysfunkci a potřebují drenáž;
• Rány nebo zlomeniny, které nebyly dlouho vyléčeny;
• pacienti s spinocelulárním karcinomem jícnu s aktivním krvácením z primární léze během 2 měsíců; Plicní krvácení s NCI CTC AE stupněm >1 se objevilo během 4 týdnů před zařazením; Krvácení na jiných místech s NCI CTC AE stupněm >2 se objevilo během 4 týdnů před zařazením; Pacienti se sklonem ke krvácení (jako je aktivní gastrointestinální vřed) nebo podstupující trombolytickou nebo antikoagulační léčbu, jako je warfarin, heparin nebo jeho analogy;
• Existuje aktivní plicní tuberkulóza nebo aktivní tuberkulózní infekce v anamnéze do jednoho roku před zařazením do studie nebo aktivní tuberkulózní infekce v anamnéze více než jeden rok před zařazením, ale nebyli léčeni;
• Intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu steroidními hormony;
• Nekontrolovaná metabolická porucha nebo jiný nezhoubný nádorový orgán nebo systémové onemocnění nebo sekundární reakce rakoviny, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě hodnocení přežití;
• Pacienti s významnou podvýživou (jako je potřeba kontinuální parenterální výživy ≥ 7 dní), pacienti s indexem tělesné hmotnosti (BMI) < 18,5 kg/m2 nebo úbytkem hmotnosti ≥ 10 % během dvou měsíců před screeningem.
• Ti, kteří v minulosti užívali psychotropní látky a nejsou schopni přestat nebo mají duševní poruchy;
• mít v anamnéze imunodeficienci, včetně HIV pozitivních nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunodeficience, nebo mít v anamnéze transplantaci orgánů a transplantaci krvetvorných buněk;
• Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, kromě následujících: 1) Maligní nádory zcela ustoupily alespoň 2 roky před zařazením do studie a během období studie není vyžadována žádná další léčba; 2) nemelanomová rakovina kůže nebo maligní pihovitý névus s dostatečnou léčbou a bez známek recidivy onemocnění; 3) Karcinom in situ s dostatečnou léčbou a bez známek recidivy onemocnění;
• Ti, kteří jsou alergičtí na studované léčivo nebo jeho pomocné látky nebo na podobná léčiva;
• Těhotné nebo kojící pacientky;
• Existuje neuvolněná toxická reakce vyšší než NCI CTC AE úroveň 1 způsobená jakoukoli předchozí léčbou před první medikací, s výjimkou vypadávání vlasů;
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je užívání léků zmírňujících onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) se objevila během 2 let před první medikací. Substituční terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za systémovou léčbu;
• dostávali systémovou léčbu glukokortikoidy (dávka >10 mg/den prednison nebo jiné účinné hormony) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 2 týdnů před zahájením studie;
• Historie očkování živou atenuovanou vakcínou během 28 dnů před prvním podáním nebo plánované očkování živou oslabenou vakcínou během období studie;
• Absolvoval(a) chemoterapii, radioterapii nebo jinou protinádorovou léčbu během 4 týdnů před první medikací (doba vymytí se počítá od konce poslední léčby); Poznámka: Ti, kteří v minulosti podstoupili lokální radioterapii, mohou být zařazeni při splnění následujících podmínek: ukončení radioterapie je více než 3 týdny od začátku studijní léčby (radioterapie mozku je delší než 2 týdny); A cílové zaměření vybrané v této studii není v oblasti radioterapie; Nebo se cílová léze nachází v oblasti radioterapie, ale pokrok byl potvrzen.
• Účast na klinických studiích jiných protinádorových léků během 4 týdnů před první medikací (washout perioda se počítá od konce poslední léčby);
• Během 2 týdnů před prvním užitím léku byly subjekty léčeny tradiční čínskou medicínou (včetně kapsle složených kantaridů, injekce Kangai, kapsle/injekce Kanglaite, injekce Aidi, injekce/kapsle oleje Brucea javanica, tablety/injekce Xiaoaiping, cinobufagin kapsle atd.) s protinádorovými indikacemi uvedenými v označení léku schváleném Národním úřadem pro lékařské produkty (NMPA).
• Subjekty, které mají podle úsudku zkoušejícího závažná doprovodná onemocnění, která ohrožují bezpečnost pacienta nebo ovlivňují dokončení studie, nebo se považují za nevhodní pro zařazení z jiných důvodů.