Studio clinico per valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia combinata con iniezione TQB2618 in pazienti con carcinoma a cellule squamose esofageo avanzato

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule squamose dell'esofago localmente avanzato, ricorrente o metastatico non resecabile (escluso carcinoma a cellule adenosquamose miste) confermato da istopatologia o citologia;
• Per la coorte 1: coloro che non hanno ricevuto un trattamento sistematico o hanno avuto una ricaduta almeno 6 mesi dopo il (nuovo) trattamento adiuvante/radioterapia radicale e chemioterapia; Per la coorte 2: ha ricevuto chemioterapia a base di platino e trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (PD-1/PD-L1, ecc.) e ha fallito, il miglior effetto dell'immunoterapia di prima linea CR, PR o SD è durato ≥ 24 settimane, e lì era la prova della progressione dell'imaging;
• Età: 18-75 anni (calcolata in base alla data di firma del consenso informato); Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): 0-1; Il periodo di sopravvivenza previsto è superiore a 3 mesi;
• Almeno una lesione misurabile è stata confermata secondo lo standard RECIST 1.1; Le lesioni misurabili non devono aver ricevuto un trattamento locale come la radioterapia (anche le lesioni localizzate nell'area della precedente radioterapia possono essere selezionate come lesioni bersaglio se la progressione è confermata);

• Gli organi principali funzionano bene e soddisfano i seguenti standard:

  1. L'esame del sangue di routine deve soddisfare i seguenti requisiti: (nessuna trasfusione di sangue, nessun uso di farmaci stimolatori emopoietici per la correzione entro 14 giorni prima dell'esame)

     1. Contenuto di emoglobina (HB) ≥ 90 g/L;
     2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L；
     3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.

  2. L'esame biochimico deve soddisfare i seguenti standard:

     1. Bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore del valore normale (ULN);
     2. Alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 ULN; In caso di metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5ULN;
     3. Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min; (Formula predefinita di Cockcroft);
  3. La funzione di coagulazione è sufficiente, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
  4. L'esame della funzionalità tiroidea deve soddisfare i seguenti standard: ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ ULN; Se anormali, esaminare il livello di T3 e T4, possono essere arruolati pazienti con T3 e T4 anormali.
  5. Valutazione color doppler cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
  6. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare contraccettivi (come dispositivi intrauterini, contraccettivi o preservativi) durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dopo la fine dello studio; Il test di gravidanza su siero è risultato negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e deve essere un soggetto non in allattamento; I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dopo la fine dello studio.
  7. I soggetti si sono offerti volontari per partecipare allo studio e hanno firmato il modulo di consenso informato, con buona compliance;

Criteri di esclusione:

• Carcinoma a cellule squamose dell'esofago noto che tendeva a completare l'ostruzione sotto endoscopio e necessitava di un trattamento interventistico per alleviare l'ostruzione;
• Aumento del rischio di sanguinamento o fistola causato da un tumore che invade in modo significativo gli organi adiacenti (aorta o trachea);
• Dopo impianto di stent esofageo o tracheale;
• Per la coorte 1: pazienti che hanno utilizzato paclitaxel nella chemioterapia adiuvante e hanno recidiva o metastasi entro un anno (nota: coloro che hanno recidiva o metastasi per più di un anno possono essere inclusi nello studio); Pazienti che hanno ricevuto una dose di cisplatino ≥ 300 mg/m2 nell'anno precedente;
• Il carico di metastasi epatiche rappresenta oltre il 50% dell'intero volume epatico;
• Per la coorte 1: coloro che in passato hanno ricevuto farmaci anti-PD-1 o anti-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 o altre terapie che agiscono sugli obiettivi di costimolazione delle cellule T o sui checkpoint ; Per la coorte 2: pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con inibitori BET.

• Pazienti con malattie gravi e/o incontrollabili, tra cui:

  1. Avere sintomi clinici cardiovascolari o malattie con scarso controllo, inclusi ma non limitati a: pazienti con scarso controllo della pressione arteriosa che utilizzano farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg); insufficienza cardiaca di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA); Angina pectoris instabile; L'infarto del miocardio si è verificato nell'ultimo anno; Pazienti con aritmia (QTc ≥ 450 ms (maschi), QTc ≥ 470 ms (femmine)) o pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% secondo l'esame Doppler cardiaco;
  2. Infezione grave attiva o non controllata (infezione di livello 2 NCI CTC AE ≥);
  3. Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite cronica attiva (riferimento virus dell'epatite B (HBV): HBsAg positivo e il valore rilevato di HBV DNA supera il limite superiore del valore normale; riferimento virus dell'epatite C (HCV): anticorpo HCV positivo, e il valore rilevato del titolo del virus HCV supera il limite superiore del valore normale); Nota: i soggetti con positività all'antigene di superficie dell'epatite B o all'anticorpo centrale e i pazienti con epatite C che soddisfano le condizioni di inclusione devono ricevere un trattamento antivirale continuo per prevenire l'attivazione del virus.
  4. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG)>10mmol/L);
  5. Il test di routine delle urine ha mostrato che le proteine ​​urinarie ≥++ e hanno confermato che il contenuto proteico nelle urine delle 24 ore era superiore a 1,0 g;
  6. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale;
  7. Coloro che hanno l'epilessia e hanno bisogno di cure;
• È stato eseguito un intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose dello studio o si prevede che richieda un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio.
• Una storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​trattamento; Oppure ha avuto eventi di trombosi arteriosa/venosa, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
• Metastasi note del sistema nervoso centrale e/o meningite cancerosa;
• Ascite con significato clinico, inclusa qualsiasi ascite che può essere trovata all'esame obiettivo. Per l'ascite che è stata trattata in passato o che deve ancora essere trattata al momento, i soggetti possono essere inclusi se l'imaging mostra solo una piccola quantità di ascite e senza sintomi;
• Pazienti con uguale quantità di versamento in entrambi i lati del torace, o una grande quantità di versamento in un lato del torace, o che hanno causato disfunzione respiratoria e necessitano di drenaggio;
• Ferite o fratture che non sono state curate da molto tempo;
• Pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose con sanguinamento attivo della lesione primaria entro 2 mesi; L'emorragia polmonare con grado AE NCI CTC> 1 si è verificata entro 4 settimane prima dell'arruolamento; Il sanguinamento in altri siti con grado AE NCI CTC> 2 si è verificato entro 4 settimane prima dell'arruolamento; Pazienti con tendenza al sanguinamento (come ulcera gastrointestinale attiva) o sottoposti a terapia trombolitica o anticoagulante come warfarin, eparina o suoi analoghi;
• C'è una tubercolosi polmonare attiva, o c'è una storia di infezione da tubercolosi attiva entro un anno prima dell'arruolamento, o c'è una storia di infezione da tubercolosi attiva più di un anno prima dell'arruolamento, ma non hanno ricevuto cure;
• Malattia polmonare interstiziale che richiede un trattamento con ormoni steroidei;
• Disturbo metabolico incontrollato o altro organo tumorale non maligno o malattia sistemica o reazione secondaria al cancro, che può portare a un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza;
• Pazienti con malnutrizione significativa (come la necessità di nutrizione parenterale continua ≥ 7 giorni), pazienti con indice di massa corporea (BMI) <18,5 kg/m2 o perdita di peso ≥ 10% nei due mesi precedenti lo screening.
• Coloro che hanno una storia di abuso di sostanze psicotrope e non sono in grado di smettere o hanno disturbi mentali;
• Avere una storia di immunodeficienza, inclusa l'HIV positiva o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o avere una storia di trapianto di organi e trapianto di cellule staminali ematopoietiche;
• Storia di altri tumori maligni primari, ad eccezione dei seguenti: 1) Tumori maligni completamente alleviati per almeno 2 anni prima dell'arruolamento e nessun altro trattamento è richiesto durante il periodo di studio; 2) Cancro cutaneo non melanoma o nevo lentigginoso maligno con trattamento sufficiente e nessuna evidenza di recidiva della malattia; 3) Carcinoma in situ con trattamento sufficiente e nessuna evidenza di recidiva della malattia;
• Coloro che sono allergici al farmaco in studio o ai suoi eccipienti o a farmaci simili;
• Pazienti donne in gravidanza o in allattamento;
• C'è una reazione tossica non trattata superiore al livello 1 NCI CTC AE causata da qualsiasi trattamento precedente prima del primo trattamento, esclusa la caduta dei capelli;
• Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci antimalarici, corticosteroidi o immunosoppressori) si sono verificate entro 2 anni prima del primo trattamento. La terapia sostitutiva (come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico;
• - Avere ricevuto una terapia sistemica con glucocorticoidi (dose> 10 mg / die di prednisone o altri ormoni efficaci) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio;
• La storia dell'inoculazione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima somministrazione o l'inoculazione pianificata di vaccino vivo attenuato durante il periodo di studio;
• Hanno ricevuto chemioterapia, radioterapia o altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane prima del primo trattamento (il periodo di washout è calcolato dalla fine dell'ultimo trattamento); Nota: coloro che hanno ricevuto radioterapia locale in passato possono essere arruolati se sono soddisfatte le seguenti condizioni: la fine della radioterapia è superiore a 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio (la radioterapia cerebrale è superiore a 2 settimane); E l'obiettivo selezionato in questo studio non è nell'area della radioterapia; Oppure la lesione bersaglio si trova nell'area della radioterapia, ma i progressi sono stati confermati.
• Partecipato a studi clinici di altri farmaci antitumorali entro 4 settimane prima del primo trattamento (il periodo di washout è calcolato dalla fine dell'ultimo trattamento);
• Entro 2 settimane prima del primo uso del farmaco, i soggetti hanno ricevuto il trattamento delle medicine tradizionali cinesi (incluse capsule di cantaridi composti, iniezione di Kangai, capsula/iniezione di Kanglaite, iniezione di Aidi, iniezione/capsula di olio di Brucea javanica, compressa/iniezione di Xiaoaiping, cinobufagin capsula, ecc.) con indicazioni antitumorali specificate nell'etichettatura del farmaco approvata dalla National Medical Products Administration (NMPA).
• Soggetti che, secondo il giudizio dello sperimentatore, hanno gravi malattie concomitanti che mettono in pericolo la sicurezza del paziente o pregiudicano il completamento dello studio, o che sono considerati non idonei all'arruolamento per altri motivi.