Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność terapii skojarzonej we wstrzyknięciach TQB2618 u pacjentów z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku

Kryteria przyjęcia:

• Nieoperacyjny miejscowo zaawansowany, nawracający lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy przełyku (z wyłączeniem raka mieszanego gruczolakokomórkowego) potwierdzony badaniem histopatologicznym lub cytologicznym;
• Dla Kohorty 1: Ci, którzy nie otrzymywali systematycznego leczenia lub mieli nawrót co najmniej 6 miesięcy po (nowym) leczeniu uzupełniającym/radykalnej radioterapii i chemioterapii; Dla Kohorty 2: chemioterapia oparta na związkach platyny i leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (PD-1/PD-L1 itp.) zakończyło się niepowodzeniem, najlepszy efekt pierwszej linii immunoterapii CR, PR lub SD utrzymywał się ≥ 24 tygodnie, a tam był dowodem progresji obrazowania;
• Wiek: 18-75 lat (liczony na podstawie daty podpisania świadomej zgody); Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1; Oczekiwany okres przeżycia wynosi ponad 3 miesiące;
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana została potwierdzona zgodnie ze standardem RECIST 1.1; Zmiany mierzalne nie powinny być leczone miejscowo, np. radioterapią (zmiany zlokalizowane w obszarze poprzednio leczonym radioterapią można również wybrać jako zmiany docelowe, jeśli potwierdzona zostanie progresja);

• Główne narządy funkcjonują prawidłowo i spełniają następujące normy:

  1. Rutynowe badanie krwi powinno spełniać następujące wymagania: (brak transfuzji krwi, niestosowanie leków pobudzających hematopoezę w celu korekty w ciągu 14 dni przed badaniem)

     1. Zawartość hemoglobiny (HB) ≥ 90g/L;
     2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
     3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10^9/l.

  2. Badanie biochemiczne powinno spełniać następujące normy:

     1. Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN);
     2. Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 GGN; W przypadku przerzutów do wątroby ALT i AST ≤ 5 GGN;
     3. Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 60 ml/min; (Formuła Cockcroft-Default);
  3. Czynność krzepnięcia jest wystarczająca, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN;
  4. Badanie czynności tarczycy powinno spełniać następujące normy: hormon tyreotropowy (TSH) ≤ GGN; Jeśli nieprawidłowe, zbadaj poziom T3 i T4, pacjenci z nieprawidłowymi T3 i T4 mogą zostać włączeni.
  5. Badanie kolorowego dopplera serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
  6. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładki wewnątrzmaciczne, środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania; Test ciążowy z surowicy był ujemny w ciągu 7 dni przed włączeniem i musi to być osoba niekarmiąca; Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie badania iw ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania.
  7. Pacjenci zgłosili się na ochotnika do udziału w badaniu i podpisali formularz świadomej zgody, z dobrą zgodnością;

Kryteria wyłączenia:

• Znany rak płaskonabłonkowy przełyku, który miał tendencję do całkowitej niedrożności pod endoskopem i wymagał leczenia interwencyjnego w celu złagodzenia niedrożności;
• Zwiększone ryzyko krwawienia lub przetoki spowodowane przez guza znacznie naciekającego sąsiednie narządy (aortę lub tchawicę);
• Po wszczepieniu stentu do przełyku lub tchawicy;
• Dla Kohorty 1: Pacjenci, którzy stosowali paklitaksel w chemioterapii adjuwantowej i mieli nawrót lub przerzuty w ciągu jednego roku (uwaga: ci, którzy mieli nawrót lub przerzuty przez ponad rok, mogą zostać włączeni do badania); Pacjenci, którzy otrzymywali cisplatynę w dawce ≥ 300 mg/m2 rok wcześniej;
• Obciążenie przerzutami do wątroby stanowi ponad 50% całej objętości wątroby;
• Dla Kohorty 1: Osoby, które w przeszłości otrzymywały leki anty-PD-1 lub anty-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 lub inne terapie, które działają na cele kostymulacji limfocytów T lub punkty kontrolne ; Dla Kohorty 2: Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorem BET.

• Pacjenci z poważnymi i/lub niekontrolowanymi chorobami, w tym:

  1. Mają jakiekolwiek kliniczne objawy sercowo-naczyniowe lub choroby słabo kontrolowane, w tym między innymi: pacjenci ze słabą kontrolą ciśnienia krwi stosujący leki przeciwnadciśnieniowe (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg); niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA); niestabilna dławica piersiowa; zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu ostatniego roku; Pacjenci z arytmią (QTc ≥ 450ms (mężczyźni), QTc ≥ 470ms (kobiety)) lub pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <50% według badania kolorowego dopplera serca;
  2. Czynne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (zakażenie ≥ NCI CTC AE stopnia 2);
  3. Choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, niewyrównana choroba wątroby, przewlekłe czynne zapalenie wątroby (wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): HBsAg dodatni, a wykryta wartość DNA HBV przekracza górną granicę normy; wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) referencyjny: przeciwciała HCV dodatnie, a wykryta wartość miana wirusa HCV przekracza górną granicę normy); Uwaga: Osoby z dodatnim wynikiem na antygen powierzchniowy lub przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B oraz pacjenci z zapaleniem wątroby typu C, którzy spełniają warunki włączenia, muszą otrzymywać ciągłe leczenie przeciwwirusowe, aby zapobiec aktywacji wirusa.
  4. Słaba kontrola cukrzycy (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG)>10mmol/L);
  5. Rutynowe badanie moczu wykazało, że białko w moczu ≥++ i potwierdziło, że dobowa zawartość białka w moczu była większa niż 1,0 g;
  6. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej;
  7. Ci, którzy mają epilepsję i potrzebują leczenia;
• Poważna operacja (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) została przeprowadzona w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki w ramach badania lub oczekuje się, że będzie wymagać poważnej operacji podczas leczenia w ramach badania.
• perforacja przewodu pokarmowego i/lub przetoka w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem; Lub doświadczyłeś incydentów zakrzepicy tętniczej/żylnej, takich jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
• Znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowych;
• Wodobrzusze o znaczeniu klinicznym, w tym wszelkie wodobrzusze, które można znaleźć w badaniu przedmiotowym. W przypadku wodobrzusza, który był leczony w przeszłości lub nadal wymaga leczenia, pacjentów można uwzględnić, jeśli w obrazowaniu wykazano tylko niewielką ilość wodobrzusza i bez objawów;
• Pacjenci z równą ilością wysięku po obu stronach klatki piersiowej lub dużą ilością wysięku po jednej stronie klatki piersiowej lub z zaburzeniami oddychania i wymagającymi drenażu;
• Rany lub złamania, które nie były leczone przez długi czas;
• Pacjenci z rakiem płaskonabłonkowym przełyku z aktywnym krwawieniem ze zmiany pierwotnej w ciągu 2 miesięcy; Krwotok płucny o stopniu NCI CTC AE >1 wystąpił w ciągu 4 tygodni przed włączeniem; Krwawienie w innych miejscach ze stopniem NCI CTC AE >2 wystąpiło w ciągu 4 tygodni przed włączeniem; Pacjenci ze skłonnością do krwawień (takich jak czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego) lub poddawani leczeniu trombolitycznemu lub przeciwzakrzepowemu, takiemu jak warfaryna, heparyna lub jej analogi;
• Czynna gruźlica płuc lub aktywne zakażenie gruźlicą w wywiadzie w ciągu jednego roku przed włączeniem do badania lub aktywne zakażenie gruźlicą w wywiadzie ponad rok przed włączeniem do badania, ale osoby te nie otrzymały leczenia;
• Śródmiąższowa choroba płuc wymagająca leczenia hormonami steroidowymi;
• Niekontrolowane zaburzenie metaboliczne lub inna niezłośliwa choroba nowotworowa narządu lub choroba ogólnoustrojowa lub wtórna reakcja nowotworowa, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności oceny przeżycia;
• Pacjenci ze znacznym niedożywieniem (np. konieczność ciągłego żywienia pozajelitowego ≥ 7 dni), pacjenci ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) <18,5 kg/m2 lub utratą masy ciała ≥ 10% w ciągu dwóch miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Ci, którzy w przeszłości nadużywali substancji psychotropowych i nie są w stanie rzucić palenia lub mają zaburzenia psychiczne;
• Mają historię niedoboru odporności, w tym wirusa HIV lub inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności, lub mają historię przeszczepu narządu i hematopoetycznych komórek macierzystych;
• Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących: 1) Całkowite wyleczenie guzów złośliwych przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i żadne inne leczenie nie jest wymagane w okresie badania; 2) Nieczerniakowy rak skóry lub złośliwe znamię piegopodobne z wystarczającym leczeniem i bez cech nawrotu choroby; 3) Rak in situ z wystarczającym leczeniem i brakiem dowodów nawrotu choroby;
• Osoby uczulone na badany lek lub jego substancje pomocnicze lub na podobne leki;
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią;
• Występuje nieustępująca reakcja toksyczna wyższa niż NCI CTC AE poziom 1, spowodowana jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem przed pierwszym lekiem, z wyłączeniem wypadania włosów;
• Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków przeciwbólowych, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiły w ciągu 2 lat przed pierwszym lekiem. Terapia zastępcza (taka jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe;
• Otrzymał ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami (dawka >10 mg/dobę prednizonu lub innych skutecznych hormonów) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania;
• Historia szczepienia żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem lub planowanym zaszczepieniem żywą atenuowaną szczepionką w okresie badania;
• Otrzymali chemioterapię, radioterapię lub inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem (okres wypłukiwania liczony jest od zakończenia ostatniego leczenia); Uwaga: Osoby, które przeszły radioterapię miejscową w przeszłości, mogą zostać zarejestrowane, jeśli spełnione są następujące warunki: koniec radioterapii przypada na więcej niż 3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (radioterapia mózgu to więcej niż 2 tygodnie); A ognisko docelowe wybrane w tym badaniu nie znajduje się w obszarze radioterapii; Lub zmiana docelowa znajduje się w obszarze radioterapii, ale potwierdzono postęp.
• Uczestniczyła w badaniach klinicznych innych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed pierwszym lekiem (okres wypłukiwania liczony jest od zakończenia ostatniej kuracji);
• W ciągu 2 tygodni przed pierwszym zastosowaniem leku, badani otrzymali leczenie tradycyjnymi lekami chińskimi (w tym kapsułki złożone z kantarydów, zastrzyk Kangai, kapsułka/zastrzyk Kanglaite, zastrzyk Aidi, zastrzyk/kapsułka z olejem Brucea javanica, tabletka/zastrzyk Xiaoaiping, cynobufagina kapsułka itp.) ze wskazaniami przeciwnowotworowymi określonymi na etykiecie leku zatwierdzonej przez National Medical Products Administration (NMPA).
• Pacjenci, którzy według oceny badacza mają poważne współistniejące choroby, które zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na ukończenie badania, lub którzy zostali uznani za niekwalifikujących się do włączenia z innych powodów.