Klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der TQB2618-Injektionskombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Einschlusskriterien:

• Nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ausgenommen gemischtes adenosquamöses Zellkarzinom), bestätigt durch Histopathologie oder Zytologie;
• Für Kohorte 1: Diejenigen, die keine systematische Behandlung erhalten haben oder mindestens 6 Monate nach der (neuen) adjuvanten Behandlung/radikalen Strahlentherapie und Chemotherapie einen Rückfall erlitten haben; Für Kohorte 2: erhielt eine platinbasierte Chemotherapie und eine Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1 usw.) und versagt, die beste Wirkung der Erstlinien-Immuntherapie CR, PR oder SD hielt ≥ 24 Wochen an und dort war ein Beweis für eine Progression der Bildgebung;
• Alter: 18-75 Jahre (berechnet auf der Grundlage des Datums der Unterzeichnung der Einverständniserklärung); Punktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1; Die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 3 Monate;
• Mindestens eine messbare Läsion wurde gemäß RECIST 1.1-Standard bestätigt; Messbare Läsionen sollten keine lokale Behandlung wie Strahlentherapie erhalten haben (Läsionen, die sich im Bereich der vorherigen Strahlentherapie befinden, können auch als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn eine Progression bestätigt wird);

• Die Hauptorgane funktionieren gut und erfüllen die folgenden Standards:

  1. Die Blut-Routine-Untersuchung sollte folgende Anforderungen erfüllen: (keine Bluttransfusion, keine Einnahme von blutbildenden Stimulatoren zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung)

     1. Hämoglobingehalt (HB) ≥ 90 g/l;
     2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L；
     3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 10^9/l.

  2. Die biochemische Untersuchung muss die folgenden Standards erfüllen:

     1. Gesamtserumbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fach der oberen Grenze des Normalwerts (ULN);
     2. Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 ULN; Bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 ULN;
     3. Serum-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) ≥ 60 ml/min; (Cockcroft-Default-Formel);
  3. Gerinnungsfunktion ist ausreichend, definiert als international normalisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-mal ULN;
  4. Die Schilddrüsenfunktionsuntersuchung muss die folgenden Standards erfüllen: Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN; Wenn anormal, untersuchen Sie den T3- und T4-Spiegel, Patienten mit anormalem T3 und T4 können aufgenommen werden.
  5. Herz-Farbdoppler-Auswertung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
  6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten der Verwendung von Verhütungsmitteln (z. B. Intrauterinpessaren, Verhütungsmitteln oder Kondomen) während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Studienende zustimmen; Der Serum-Schwangerschaftstest war innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme negativ und muss ein nicht stillendes Subjekt sein; Männliche Probanden sollten zustimmen, während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Studienende Verhütungsmittel anzuwenden.
  7. Die Probanden meldeten sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie und unterzeichneten die Einverständniserklärung mit guter Compliance;

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, das unter dem Endoskop zu einer vollständigen Obstruktion neigte und eine interventionelle Behandlung zur Beseitigung der Obstruktion erforderte;
• Erhöhtes Risiko für Blutungen oder Fisteln, die durch einen Tumor verursacht werden, der erheblich in benachbarte Organe (Aorta oder Trachea) eindringt;
• Nach ösophagealer oder trachealer Stent-Implantation;
• Für Kohorte 1: Patienten, die Paclitaxel in einer adjuvanten Chemotherapie angewendet haben und innerhalb eines Jahres einen Rückfall oder eine Metastasierung haben (Hinweis: Patienten, die länger als ein Jahr einen Rückfall oder eine Metastasierung haben, können in die Studie aufgenommen werden); Patienten, die im Vorjahr eine Cisplatin-Dosis von ≥ 300 mg/m2 erhalten haben;
• Die Belastung durch Lebermetastasen macht mehr als 50 % des gesamten Lebervolumens aus;
• Für Kohorte 1: Diejenigen, die in der Vergangenheit Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1/PD-L2-, TIM-3-, CTLA-4-Medikamente oder andere Therapien erhalten haben, die auf T-Zell-Kostimulationsziele oder Kontrollpunkte wirken ; Für Kohorte 2: Patienten, die zuvor eine Behandlung mit BET-Hemmern erhalten haben.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierbaren Krankheiten, einschließlich:

  1. Haben Sie klinische kardiovaskuläre Symptome oder Krankheiten mit schlechter Kontrolle, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Patienten mit schlechter Blutdruckkontrolle, die blutdrucksenkende Medikamente einnehmen (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg); Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA); instabile Angina pectoris; Myokardinfarkt trat im letzten Jahr auf; Patienten mit Arrhythmie (QTc ≥ 450 ms (männlich), QTc ≥ 470 ms (weiblich)) oder Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % gemäß kardialer Farbdoppleruntersuchung;
  2. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥ NCI CTC AE Level 2 Infektion);
  3. Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, chronisch aktive Hepatitis (Hepatitis-B-Virus (HBV)-Referenz: HBsAg-positiv, und HBV-DNA-Nachweiswert übersteigt die Obergrenze des Normalwerts; Hepatitis-C-Virus (HCV)-Referenz: HCV-Antikörper positiv, und der nachgewiesene Wert des HCV-Virustiters übersteigt die Obergrenze des Normalwerts); Hinweis: Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Core-Antikörper und Hepatitis-C-Patienten, die die Einschlussbedingungen erfüllen, müssen eine kontinuierliche antivirale Behandlung erhalten, um eine Virusaktivierung zu verhindern.
  4. Schlechte Kontrolle des Diabetes (Nüchtern-Blutzucker (FBG) > 10 mmol/L);
  5. Der Urin-Routinetest zeigte, dass Urinprotein ≥++ war, und bestätigte, dass der Proteingehalt im 24-Stunden-Urin mehr als 1,0 g betrug;
  6. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert;
  7. Diejenigen, die an Epilepsie leiden und eine Behandlung benötigen;
• Größere chirurgische Eingriffe (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studie durchgeführt oder erfordern voraussichtlich einen größeren chirurgischen Eingriff während der Studienbehandlung.
• Magen-Darm-Perforation und/oder Fisteln in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung; Oder haben arterielle/venöse Thromboseereignisse, wie z. B. zerebrovaskuläre Insult (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, erlitten;
• Bekannte Metastasen des Zentralnervensystems und/oder krebsartige Meningitis;
• Aszites mit klinischer Bedeutung, einschließlich aller Aszites, die bei der körperlichen Untersuchung gefunden werden können. Bei Aszites, der in der Vergangenheit behandelt wurde oder noch behandelt werden muss, können Probanden eingeschlossen werden, wenn bildgebend nur eine geringe Aszitesmenge und keine Symptome gezeigt werden;
• Patienten mit gleicher Menge an Erguss auf beiden Seiten des Brustkorbs oder einer großen Menge an Erguss auf einer Seite des Brustkorbs oder Patienten, die Atemwegsstörungen verursacht haben und eine Drainage benötigen;
• Wunden oder Frakturen, die lange Zeit nicht geheilt wurden;
• Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit aktiver Blutung der primären Läsion innerhalb von 2 Monaten; Lungenblutung mit NCI CTC AE-Grad>1 trat innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme auf; Blutungen an anderen Stellen mit NCI CTC AE-Grad >2 traten innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme auf; Patienten mit Blutungsneigung (z. B. aktives Magen-Darm-Geschwür) oder Patienten, die sich einer thrombolytischen oder gerinnungshemmenden Therapie wie Warfarin, Heparin oder seinen Analoga unterziehen;
• Es besteht eine aktive Lungentuberkulose oder eine Vorgeschichte einer aktiven Tuberkuloseinfektion innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung oder eine Vorgeschichte einer aktiven Tuberkuloseinfektion mehr als ein Jahr vor der Einschreibung, aber sie wurden nicht behandelt;
• Interstitielle Lungenerkrankung, die eine Behandlung mit Steroidhormonen erfordert;
• Unkontrollierte Stoffwechselstörung oder andere nicht maligne Tumororgane oder systemische Erkrankungen oder Krebs-Sekundärreaktionen, die zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer unsicheren Überlebensbewertung führen können;
• Patienten mit erheblicher Mangelernährung (z. B. Notwendigkeit einer kontinuierlichen parenteralen Ernährung ≥ 7 Tage), Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) < 18,5 kg/m2 oder Gewichtsverlust ≥ 10 % in den zwei Monaten vor dem Screening.
• Diejenigen, die in der Vergangenheit psychotrope Substanzen missbraucht haben und nicht in der Lage sind, aufzuhören oder an psychischen Störungen leiden;
• eine Vorgeschichte von Immunschwäche haben, einschließlich HIV-positiv oder andere erworbene oder angeborene Immunschwächekrankheiten, oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen und hämatopoetischen Stammzelltransplantationen haben;
• Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumore, mit Ausnahme der folgenden: 1) Bösartige Tumore, die mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung vollständig gelindert wurden und während des Studienzeitraums keine andere Behandlung erforderlich sind; 2) Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartiger sommersprossenartiger Nävus mit ausreichender Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit; 3) Carcinoma in situ mit ausreichender Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit;
• Diejenigen, die gegen das Studienmedikament oder seine Hilfsstoffe oder gegen ähnliche Medikamente allergisch sind;
• Schwangere oder stillende Patientinnen;
• Es gibt eine nicht gelinderte toxische Reaktion höher als NCI CTC AE Level 1, verursacht durch eine vorherige Behandlung vor der ersten Medikation, ausgenommen Haarausfall;
• Innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Medikation sind aktive Autoimmunerkrankungen aufgetreten, die eine systemische Behandlung erfordern (z. B. die Anwendung von Arzneimitteln zur Linderung der Krankheit, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Ersatztherapien (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung;
• innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie eine systemische Glukokortikoidtherapie (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder andere wirksame Hormone) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten haben;
• Die Vorgeschichte der Impfung mit attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung oder der geplanten Impfung mit attenuiertem Lebendimpfstoff während des Studienzeitraums;
• innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine andere Antitumorbehandlung erhalten haben (Washout-Periode wird ab dem Ende der letzten Behandlung berechnet); Hinweis: Diejenigen, die in der Vergangenheit eine lokale Strahlentherapie erhalten haben, können aufgenommen werden, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind: Das Ende der Strahlentherapie liegt mehr als 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (Gehirnstrahlentherapie dauert mehr als 2 Wochen); Und der in dieser Studie gewählte Zielfokus liegt nicht im Strahlentherapiebereich; Oder die Zielläsion befindet sich im Strahlentherapiebereich, aber der Fortschritt wurde bestätigt.
• Teilnahme an klinischen Studien mit anderen Anti-Tumor-Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation (die Auswaschphase wird ab dem Ende der letzten Behandlung berechnet);
• Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Arzneimittels haben die Probanden die Behandlung mit traditionellen chinesischen Arzneimitteln erhalten (einschließlich zusammengesetzter Canthariden-Kapsel, Kangai-Injektion, Kanglaite-Kapsel/Injektion, Aidi-Injektion, Brucea Javanica-Öl-Injektion/Kapsel, Xiaoaiping-Tablette/Injektion, Cinobufagin Kapsel usw.) mit Antitumor-Indikationen, die in der von der National Medical Products Administration (NMPA) genehmigten Arzneimittelkennzeichnung angegeben sind.
• Probanden, die nach Einschätzung des Prüfarztes schwerwiegende Begleiterkrankungen haben, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen, oder die aus anderen Gründen als für eine Aufnahme nicht geeignet angesehen werden.