Клинические испытания для оценки безопасности и эффективности инъекционной комбинированной терапии TQB2618 у пациентов с распространенной плоскоклеточной карциномой пищевода

Критерии включения:

• Неоперабельная местно-распространенная, рецидивирующая или метастатическая плоскоклеточная карцинома пищевода (за исключением смешанной плоскоклеточной адено-клеточной карциномы), подтвержденная гистопатологией или цитологией;
• Для когорты 1: те, кто не получал систематического лечения или у которых возник рецидив по крайней мере через 6 месяцев после (нового) адъювантного лечения/радикальной лучевой терапии и химиотерапии; Для когорты 2: лечение химиотерапией на основе препаратов платины и ингибиторами контрольных точек (PD-1/PD-L1 и т. д.) было неудачным, лучший эффект передовой иммунотерапии CR, PR или SD длился ≥ 24 недель, и было было свидетельством прогрессирования визуализации;
• Возраст: 18-75 лет (рассчитывается на дату подписания информированного согласия); Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG): 0–1; Ожидаемый период выживания более 3 месяцев;
• По крайней мере одно измеримое поражение было подтверждено в соответствии со стандартом RECIST 1.1; Поддающиеся измерению поражения не должны подвергаться местному лечению, такому как лучевая терапия (поражения, расположенные в области предыдущего лечения лучевой терапией, также могут быть выбраны в качестве целевых поражений, если прогрессирование подтверждено);

• Основные органы функционируют хорошо и соответствуют следующим нормам:

  1. Профилактический анализ крови должен соответствовать следующим требованиям: (не переливать кровь, не применять препараты, стимулирующие кроветворение, для коррекции в течение 14 дней до исследования)

     1. Содержание гемоглобина (HB) ≥ 90 г/л;
     2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 10^9/л;
     3. Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 10^9/л.

  2. Биохимическое исследование должно соответствовать следующим стандартам:

     1. Общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
     2. Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 ВГН; При метастазах в печень АЛТ и АСТ ≤ 5ВГН;
     3. креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 ВГН или скорость клиренса креатинина (CCr) ≥ 60 мл/мин; (формула Кокрофта-по умолчанию);
  3. Коагуляционная функция достаточна, что определяется как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН;
  4. Исследование функции щитовидной железы должно соответствовать следующим стандартам: тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ ВГН; При отклонении от нормы проверьте уровень Т3 и Т4, пациенты с отклонением от нормы Т3 и Т4 могут быть зачислены.
  5. Цветовая допплерография сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
  6. Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование противозачаточных средств (таких как внутриматочные спирали, противозачаточные средства или презервативы) в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования; Сывороточный тест на беременность был отрицательным в течение 7 дней до зачисления и должен быть некормящим субъектом; Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование средств контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования.
  7. Субъекты вызвались присоединиться к исследованию и подписали форму информированного согласия с хорошим соблюдением;

Критерий исключения:

• Известная плоскоклеточная карцинома пищевода, которая имеет тенденцию к полной обструкции под эндоскопом и требует интервенционного лечения для устранения обструкции;
• Повышенный риск кровотечения или свищей, вызванных опухолью, значительно прорастающей в соседние органы (аорту или трахею);
• После имплантации пищеводного или трахеального стента;
• Для когорты 1: пациенты, которые использовали паклитаксел в качестве адъювантной химиотерапии и у которых возник рецидив или метастазирование в течение одного года (примечание: в исследование могут быть включены те, у кого рецидив или метастазирование длились более одного года); Пациенты, получавшие цисплатин в дозе ≥ 300 мг/м2 в предшествующем году;
• Нагрузка метастазами в печень составляет более 50% всего объема печени;
• Для когорты 1: те, кто получал анти-PD-1 или анти-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 препараты или другие виды терапии, которые действуют на мишени или контрольные точки костимуляции Т-клеток в прошлом. ; Для когорты 2: пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами BET.

• Пациенты с любыми серьезными и/или неконтролируемыми заболеваниями, в том числе:

  1. Имеют какие-либо клинические сердечно-сосудистые симптомы или заболевания с плохим контролем, включая, помимо прочего: пациентов с плохим контролем артериального давления с помощью антигипертензивных препаратов (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.); сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Нестабильная стенокардия; Инфаркт миокарда произошел в течение последнего года; Пациенты с аритмией (QTc ≥ 450 мс (мужчины), QTc ≥ 470 мс (женщины)) или пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным цветного допплеровского исследования сердца;
  2. Активная или неконтролируемая серьезная инфекция (инфекция ≥ NCI CTC AE уровня 2);
  3. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, хронический активный гепатит (контрольный показатель вируса гепатита B (HBV): HBsAg положительный, и обнаруженное значение ДНК HBV превышает верхний предел нормального значения; контрольный показатель вируса гепатита C (HCV): положительный результат на антитела к HCV, и обнаруженное значение титра вируса HCV превышает верхнюю границу нормального значения); Примечание. Субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген или ядерное антитело гепатита В, а также пациенты с гепатитом С, отвечающие условиям включения, должны получать непрерывное противовирусное лечение для предотвращения активации вируса.
  4. Плохой контроль диабета (глюкоза в крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л);
  5. Рутинный анализ мочи показал, что белок мочи ≥++, и подтвердил, что содержание белка в моче за 24 часа составило более 1,0 г;
  6. Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа;
  7. Тем, кто страдает эпилепсией и нуждается в лечении;
• Обширная операция (трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия) была выполнена в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или ожидается, что она потребует серьезной операции во время исследуемого лечения.
• Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе в течение 6 месяцев до лечения; или перенесшие артериальные/венозные тромбозы, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию;
• Известные метастазы в центральную нервную систему и/или раковый менингит;
• Асцит с клиническим значением, включая любой асцит, который может быть обнаружен при медицинском осмотре. Для асцита, который лечился в прошлом или все еще нуждается в лечении в настоящее время, могут быть включены субъекты, если только небольшое количество асцита показано визуализацией и не имеет симптомов;
• Пациенты с одинаковым объемом выпота с обеих сторон грудной клетки или большим объемом выпота с одной стороны грудной клетки, или у которых возникла дыхательная дисфункция и требуется дренирование;
• Раны или переломы, которые долгое время не лечились;
• Пациенты с плоскоклеточным раком пищевода с активным кровотечением из первичного очага в течение 2 месяцев; Легочное кровотечение со степенью AE>1 по NCI CTC произошло в течение 4 недель до включения в исследование; Кровотечение в других местах с NCI CTC AE степени> 2 возникало в течение 4 недель до включения; Пациенты со склонностью к кровотечениям (такие как активная язва желудочно-кишечного тракта) или проходящие тромболитическую или антикоагулянтную терапию, такую ​​как варфарин, гепарин или их аналоги;
• Наличие активного туберкулеза легких, или наличие в анамнезе активной туберкулезной инфекции в течение одного года до зачисления, или наличие активной туберкулезной инфекции в анамнезе более чем за год до зачисления, но они не получали лечения;
• интерстициальное заболевание легких, требующее лечения стероидными гормонами;
• Неконтролируемое нарушение обмена веществ или другая незлокачественная опухоль органа или системное заболевание или вторичная реакция рака, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности оценки выживаемости;
• Пациенты со значительным недоеданием (например, потребность в постоянном парентеральном питании ≥ 7 дней), пациенты с индексом массы тела (ИМТ) <18,5 кг/м2 или потерей веса ≥ 10% за два месяца до скрининга.
• Тем, у кого в анамнезе злоупотребление психотропными веществами, и они не могут бросить курить или имеют психические расстройства;
• Имеют в анамнезе иммунодефицитные состояния, в том числе ВИЧ-положительные или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или имеют в анамнезе трансплантацию органов и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток;
• Другие первичные злокачественные опухоли в анамнезе, за исключением следующих: 1) злокачественные опухоли полностью исчезли в течение как минимум 2 лет до включения в исследование, и в течение периода исследования другого лечения не требуется; 2) немеланомный рак кожи или злокачественный веснушчатый невус при достаточном лечении и отсутствии признаков рецидива заболевания; 3) Карцинома in situ при достаточном лечении и отсутствии признаков рецидива заболевания;
• Те, у кого аллергия на исследуемый препарат или его вспомогательные вещества или аналогичные препараты;
• Беременные или кормящие пациентки;
• Непреодолимая токсическая реакция выше уровня 1 NCI CTC AE, вызванная любым предшествующим лечением до первого лекарства, за исключением выпадения волос;
• Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, использование лекарств для облегчения болезни, кортикостероидов или иммунодепрессантов), возникали в течение 2 лет до первого лечения. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системным лечением;
• Получали системную глюкокортикоидную терапию (доза >10 мг/сут преднизолона или других эффективных гормонов) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 2 недель до начала исследования;
• Наличие в анамнезе прививки живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до первого введения или планируемой прививки живой аттенуированной вакцины в течение периода исследования;
• Получили химиотерапию, лучевую терапию или другое противоопухолевое лечение в течение 4 недель до первого лекарства (период вымывания рассчитывается с момента окончания последнего лечения); Примечание. Те, кто получал локальную лучевую терапию в прошлом, могут быть зачислены при соблюдении следующих условий: окончание лучевой терапии составляет более 3 недель от начала исследуемого лечения (лучевая терапия головного мозга составляет более 2 недель); И цель, выбранная в этом исследовании, не связана с лучевой терапией; Или целевое поражение находится в зоне лучевой терапии, но подтвержден прогресс.
• Участвовал в клинических исследованиях других противоопухолевых препаратов в течение 4 недель до первого приема препарата (период вымывания отсчитывается от окончания последнего лечения);
• В течение 2 недель до первого применения препарата субъекты получали лечение традиционными китайскими лекарствами (включая капсулу соединения кантаридов, инъекцию кангай, капсулу/инъекцию канглайта, инъекцию айди, инъекцию/капсулу масла Brucea javanica, таблетку/инъекцию сяоайпин, цинобуфагин). капсула и др.) с противоопухолевыми показаниями, указанными в маркировке препарата, утвержденной Национальным управлением по производству лекарственных средств (NMPA).
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, имеют серьезные сопутствующие заболевания, угрожающие безопасности пациента или влияющие на завершение исследования, или которые считаются не подходящими для включения по другим причинам.