Ensaio clínico para avaliar a segurança e a eficácia da terapia combinada de injeção de TQB2618 em pacientes com carcinoma avançado de células escamosas do esôfago

Critério de inclusão:

• Carcinoma de células escamosas de esôfago não ressecável localmente avançado, recorrente ou metastático (excluindo carcinoma misto de células adenoescamosas) confirmado por histopatologia ou citologia;
• Para a Coorte 1: Aqueles que não receberam tratamento sistemático, ou tiveram recidiva pelo menos 6 meses após o (novo) tratamento adjuvante/radioterapia radical e quimioterapia; Para a Coorte 2: recebeu quimioterapia à base de platina e tratamento com inibidor de checkpoint imunológico (PD-1/PD-L1, etc.) e falhou, o melhor efeito da imunoterapia de linha de frente CR, PR ou SD durou ≥ 24 semanas, e não havia evidência de progressão de imagem;
• Idade: 18-75 anos (calculada com base na data de assinatura do consentimento informado); Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-1; O período de sobrevivência esperado é superior a 3 meses;
• Pelo menos uma lesão mensurável foi confirmada de acordo com o padrão RECIST 1.1; Lesões mensuráveis ​​não devem ter recebido tratamento local, como radioterapia (lesões localizadas na área de radioterapia anterior tratada também podem ser selecionadas como lesões-alvo se a progressão for confirmada);

• Os principais órgãos funcionam bem e atendem aos seguintes padrões:

  1. O exame de sangue de rotina deve atender aos seguintes requisitos: (sem transfusão de sangue, sem uso de drogas estimuladoras hematopoiéticas para correção até 14 dias antes do exame)

     1. Teor de hemoglobina (HB) ≥ 90g/L;
     2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 ×10^9/L;
     3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.

  2. O exame bioquímico deve atender aos seguintes padrões:

     1. Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do valor normal (LSN);
     2. Alanina transaminase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 LSN; Em caso de metástase hepática, ALT e AST ≤ 5ULN;
     3. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 LSN ou taxa de depuração da creatinina (CCr) ≥ 60ml/min; (Fórmula padrão de Cockcroft);
  3. A função de coagulação é suficiente, definida como relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN;
  4. O exame da função tireoidiana deve atender aos seguintes padrões: hormônio estimulante da tireoide (TSH) ≤ LSN; Se anormal, exame do nível de T3 e T4, pacientes com T3 e T4 anormais podem ser inscritos.
  5. Avaliação cardíaca com doppler colorido: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
  6. Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva devem concordar em usar contraceptivos (como dispositivos intra-uterinos, contraceptivos ou preservativos) durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o término do estudo; O teste de gravidez sérico foi negativo dentro de 7 dias antes da inscrição e deve ser uma paciente não lactante; Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar contracepção durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o final do estudo.
  7. Os sujeitos se voluntariaram para participar do estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido, com boa adesão;

Critério de exclusão:

• Carcinoma escamoso de esôfago conhecido que tendia a obstrução completa sob endoscópio e precisava de tratamento intervencionista para aliviar a obstrução;
• Aumento do risco de sangramento ou fístula causada por tumor com invasão significativa de órgãos adjacentes (aorta ou traqueia);
• Após implante de stent esofágico ou traqueal;
• Para a Coorte 1: Pacientes que usaram paclitaxel em quimioterapia adjuvante e tiveram recidiva ou metástase em até um ano (nota: podem ser incluídos no estudo aqueles que tiveram recidiva ou metástase por mais de um ano); Pacientes que receberam dose de cisplatina ≥ 300mg/m2 no ano anterior;
• A carga de metástases hepáticas representa mais de 50% de todo o volume do fígado;
• Para a Coorte 1: Aqueles que receberam anti-PD-1 ou anti-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 ou outras terapias que atuam em alvos ou pontos de controle de coestimulação de células T no passado ; Para Coorte 2: Pacientes que receberam tratamento com inibidor de BET anteriormente.

• Pacientes com qualquer doença grave e/ou incontrolável, incluindo:

  1. Ter quaisquer sintomas clínicos cardiovasculares ou doenças com mau controle, incluindo, mas não limitado a: pacientes com mau controle da pressão arterial em uso de medicamentos anti-hipertensivos (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg); Insuficiência cardíaca grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA); Angina de peito instável; Infarto do miocárdio ocorrido no último ano; Pacientes com arritmia (QTc ≥ 450ms (masculino), QTc ≥ 470ms (feminino)) ou pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% de acordo com o exame Doppler colorido cardíaco;
  2. Infecção grave ativa ou não controlada (≥ Infecção NCI CTC AE nível 2);
  3. Doenças hepáticas, como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite crônica ativa (referência do vírus da hepatite B (HBV): HBsAg positivo e valor detectado de DNA do HBV excede o limite superior do valor normal; referência do vírus da hepatite C (HCV): positivo para anticorpos do HCV, e o valor detectado do título do vírus HCV excede o limite superior do valor normal); Observação: Indivíduos com antígeno de superfície de hepatite B positivo ou anticorpo central e pacientes com hepatite C que atendem às condições de inclusão precisam receber tratamento antiviral contínuo para evitar a ativação do vírus.
  4. Mau controle do diabetes (Glicemia em Jejum (FBG)>10mmol/L);
  5. O teste de rotina de urina mostrou que a proteína na urina ≥++ e confirmou que o teor de proteína na urina de 24 horas era superior a 1,0 g;
  6. Insuficiência renal requerendo hemodiálise ou diálise peritoneal;
  7. Quem tem epilepsia e precisa de tratamento;
• Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) foi realizada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo ou espera-se que exija cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.
• História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula 6 meses antes do tratamento; Ou teve eventos de trombose arterial/venosa, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
• Metástase conhecida do sistema nervoso central e/ou meningite cancerosa;
• Ascite com significado clínico, incluindo qualquer ascite que possa ser encontrada no exame físico. Para ascites que já foram tratadas no passado ou que ainda precisam ser tratadas no momento, o sujeito pode ser incluído se apenas uma pequena quantidade de ascite for mostrada por imagem e sem sintomas;
• Pacientes com igual quantidade de derrame em ambos os lados do tórax, ou grande quantidade de derrame em um lado do tórax, ou que tenham causado disfunção respiratória e necessitem de drenagem;
• Feridas ou fraturas que não cicatrizam há muito tempo;
• Pacientes com carcinoma espinocelular de esôfago com sangramento ativo da lesão primária em até 2 meses; Hemorragia pulmonar com grau NCI CTC AE>1 ocorreu dentro de 4 semanas antes da inscrição; Sangramento em outros locais com grau NCI CTC AE>2 ocorreu dentro de 4 semanas antes da inscrição; Pacientes com tendência a sangramento (como úlcera gastrointestinal ativa) ou sob terapia trombolítica ou anticoagulante, como varfarina, heparina ou seus análogos;
• Existam tuberculose pulmonar ativa, ou história de infecção por tuberculose ativa dentro de um ano antes da inscrição, ou história de infecção por tuberculose ativa mais de um ano antes da inscrição, mas não receberam tratamento;
• Doença pulmonar intersticial que requer tratamento com hormônio esteróide;
• Distúrbio metabólico descontrolado ou outro órgão tumoral não maligno ou doença sistêmica ou reação secundária ao câncer, que pode levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevida;
• Pacientes com desnutrição significativa (como necessidade de nutrição parenteral contínua ≥ 7 dias), pacientes com Índice de Massa Corporal (IMC) <18,5kg/m2 ou perda de peso ≥ 10% nos dois meses anteriores à triagem.
• Aqueles que têm histórico de abuso de substâncias psicotrópicas e são incapazes de parar ou têm transtornos mentais;
• Ter histórico de imunodeficiência, incluindo HIV positivo ou outras imunodeficiências adquiridas ou congênitas, ou histórico de transplante de órgãos e transplante de células-tronco hematopoiéticas;
• História de outros tumores malignos primários, exceto os seguintes: 1) Tumores malignos completamente aliviados por pelo menos 2 anos antes da inscrição e nenhum outro tratamento é necessário durante o período do estudo; 2) Câncer de pele não melanoma ou nevo sardento maligno com tratamento suficiente e sem evidência de recorrência da doença; 3) Carcinoma in situ com tratamento suficiente e sem evidência de recidiva da doença;
• Aqueles que são alérgicos ao medicamento do estudo ou seus excipientes, ou a medicamentos similares;
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes;
• Há uma reação tóxica não aliviada superior a NCI CTC AE nível 1 causada por qualquer tratamento anterior antes da primeira medicação, excluindo queda de cabelo;
• Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (como o uso de medicamentos para alívio da doença, corticosteróides ou imunossupressores) ocorreram dentro de 2 anos antes da primeira medicação. A terapia de reposição (como tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada tratamento sistêmico;
• Ter recebido terapia sistêmica com glicocorticóides (dose>10mg/dia de prednisona ou outros hormônios eficazes) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes do início do estudo;
• A história de inoculação de vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira administração ou a inoculação planejada de vacina viva atenuada durante o período do estudo;
• Ter recebido quimioterapia, radioterapia ou outro tratamento antitumoral nas 4 semanas anteriores à primeira medicação (o período de washout é calculado a partir do final do último tratamento); Nota: Aqueles que receberam radioterapia local no passado podem ser inscritos se as seguintes condições forem atendidas: o fim da radioterapia for superior a 3 semanas a partir do início do tratamento do estudo (a radioterapia cerebral for superior a 2 semanas); E o foco alvo selecionado neste estudo não é na área de radioterapia; Ou a lesão-alvo está localizada na área de radioterapia, mas o progresso foi confirmado.
• Participou em ensaios clínicos de outras drogas antitumorais dentro de 4 semanas antes da primeira medicação (o período de washout é calculado a partir do final do último tratamento);
• Dentro de 2 semanas antes do primeiro uso da droga, os indivíduos receberam o tratamento de medicamentos tradicionais chineses (incluindo cápsula composta de cantáridas, injeção de Kangai, cápsula/injeção de Kanglaite, injeção de Aidi, injeção/cápsula de óleo de Brucea javanica, comprimido/injeção de Xiaoaiping, cinobufagina cápsula, etc.) com indicações antitumorais especificadas na bula do medicamento aprovada pela Administração Nacional de Produtos Médicos (NMPA).
• Indivíduos que, de acordo com o julgamento do investigador, tenham doenças concomitantes graves que ponham em risco a segurança do paciente ou afetem a conclusão do estudo, ou que sejam considerados não adequados para inclusão por outros motivos.