Essai clinique pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de la thérapie combinée par injection de TQB2618 chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde avancé de l'œsophage

Critère d'intégration:

• Carcinome épidermoïde de l'œsophage localement avancé, récurrent ou métastatique non résécable (à l'exclusion du carcinome adénosquameux mixte) confirmé par histopathologie ou cytologie ;
• Pour la Cohorte 1 : Ceux qui n'ont pas reçu de traitement systématique, ou qui ont rechuté au moins 6 mois après le (nouveau) traitement adjuvant/radiothérapie et chimiothérapie radicales ; Pour la cohorte 2 : a reçu une chimiothérapie à base de platine et un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (PD-1/PD-L1, etc.) et a échoué, le meilleur effet de l'immunothérapie de première ligne CR, PR ou SD a duré ≥ 24 semaines, et il était la preuve de la progression de l'imagerie ;
• Âge : 18-75 ans (calculé en fonction de la date de signature du consentement éclairé) ; Score de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) : 0-1 ; La période de survie attendue est supérieure à 3 mois;
• Au moins une lésion mesurable a été confirmée selon la norme RECIST 1.1 ; Les lésions mesurables ne doivent pas avoir reçu de traitement local tel que la radiothérapie (les lésions situées dans la zone de radiothérapie antérieure traitée peuvent également être sélectionnées comme lésions cibles si la progression est confirmée) ;

• Les organes principaux fonctionnent bien et répondent aux normes suivantes :

  1. L'examen sanguin de routine doit répondre aux exigences suivantes : (pas de transfusion sanguine, pas d'utilisation de médicaments stimulateurs hématopoïétiques pour la correction dans les 14 jours précédant l'examen)

     1. Teneur en hémoglobine (HB) ≥ 90g/L ;
     2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 ×10^9/L；
     3. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.

  2. L'examen biochimique doit répondre aux normes suivantes :

     1. Bilirubine sérique totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN) ;
     2. Alanine transaminase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 LSN ; En cas de métastase hépatique, ALT et AST ≤ 5ULN ;
     3. Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 LSN ou taux de clairance de la créatinine (CCr) ≥ 60 ml/min ; (formule Cockcroft-Default);
  3. La fonction de coagulation est suffisante, définie comme le rapport international normalisé (INR) ou le temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN ;
  4. L'examen de la fonction thyroïdienne doit respecter les normes suivantes : hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ LSN ; Si anormal, examinez le niveau de T3 et T4, les patients avec T3 et T4 anormaux peuvent être inscrits.
  5. Évaluation Doppler couleur cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
  6. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des contraceptifs (tels que des dispositifs intra-utérins, des contraceptifs ou des préservatifs) pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de l'étude ; Le test de grossesse sérique était négatif dans les 7 jours précédant l'inscription et doit être un sujet non allaitant ; Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de l'étude.
  7. Les sujets se sont portés volontaires pour participer à l'étude et ont signé le formulaire de consentement éclairé, avec une bonne observance ;

Critère d'exclusion:

• Carcinome épidermoïde connu de l'œsophage qui tendait à compléter l'obstruction sous endoscope et nécessitait un traitement interventionnel pour soulager l'obstruction ;
• Risque accru de saignement ou de fistule causé par une tumeur envahissant de manière significative les organes adjacents (aorte ou trachée);
• Après l'implantation d'un stent oesophagien ou trachéal ;
• Pour la cohorte 1 : patients ayant utilisé le paclitaxel en chimiothérapie adjuvante et présentant une rechute ou des métastases dans l'année (remarque : ceux qui présentent une rechute ou des métastases depuis plus d'un an peuvent être inclus dans l'étude) ; Patients ayant reçu une dose de cisplatine ≥ 300 mg/m2 au cours de l'année précédente ;
• La charge des métastases hépatiques représente plus de 50 % du volume total du foie ;
• Pour la cohorte 1 : Ceux qui ont reçu des médicaments anti-PD-1 ou anti-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 ou d'autres thérapies qui agissent sur les cibles ou les points de contrôle de co-stimulation des lymphocytes T dans le passé ; Pour la cohorte 2 : Patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de BET.

• Patients atteints de maladies graves et/ou incontrôlables, y compris :

  1. Présentez des symptômes cardiovasculaires cliniques ou des maladies mal contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : les patients dont la pression artérielle est mal contrôlée et qui utilisent des médicaments antihypertenseurs (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ; Insuffisance cardiaque de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA) ; Angine de poitrine instable ; Infarctus du myocarde survenu au cours de la dernière année ; Patients souffrant d'arythmie (QTc ≥ 450 ms (homme), QTc ≥ 470 ms (femme)), ou patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % selon l'examen Doppler couleur cardiaque ;
  2. Infection grave active ou non contrôlée (infection ≥ NCI CTC AE niveau 2) ;
  3. Maladies du foie telles que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite chronique active (référence du virus de l'hépatite B (VHB) : HBsAg positif et la valeur détectée de l'ADN du VHB dépasse la limite supérieure de la valeur normale ; référence du virus de l'hépatite C (VHC) : anticorps anti-VHC positif, et la valeur détectée du titre du virus VHC dépasse la limite supérieure de la valeur normale ); Remarque : Les sujets avec un antigène de surface ou un anticorps de base de l'hépatite B positifs et les patients atteints d'hépatite C qui remplissent les conditions d'inclusion doivent recevoir un traitement antiviral continu pour empêcher l'activation du virus.
  4. Mauvais contrôle du diabète (Glycémie à jeun (FBG) > 10 mmol/L) ;
  5. Le test urinaire de routine a montré que les protéines urinaires étaient ≥++ et a confirmé que la teneur en protéines urinaires sur 24 heures était supérieure à 1,0 g ;
  6. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale ;
  7. Ceux qui souffrent d'épilepsie et qui ont besoin d'un traitement ;
• Une intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) a été pratiquée dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude ou devrait nécessiter une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude.
• Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule dans les 6 mois précédant le traitement ; Ou avez subi des événements de thrombose artérielle/veineuse, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire ;
• Métastase connue du système nerveux central et/ou méningite cancéreuse ;
• Ascite ayant une signification clinique, y compris toute ascite pouvant être décelée à l'examen physique. Pour les ascites qui ont été traitées dans le passé ou doivent encore être traitées à l'heure actuelle, le sujet peut être inclus si seule une petite quantité d'ascite est montrée par imagerie et sans symptômes ;
• Patients présentant une quantité égale d'épanchement des deux côtés de la poitrine, ou une grande quantité d'épanchement d'un côté de la poitrine, ou qui ont causé un dysfonctionnement respiratoire et ont besoin d'un drainage ;
• Plaies ou fractures qui n'ont pas été guéries depuis longtemps;
• Patients atteints de carcinome épidermoïde de l'œsophage avec saignement actif de la lésion primaire dans les 2 mois ; Une hémorragie pulmonaire avec un grade NCI CTC AE> 1 s'est produite dans les 4 semaines précédant l'inscription ; Des saignements sur d'autres sites avec un grade NCI CTC AE> 2 se sont produits dans les 4 semaines précédant l'inscription ; Patients à tendance hémorragique (comme un ulcère gastro-intestinal actif) ou sous traitement thrombolytique ou anticoagulant comme la warfarine, l'héparine ou ses analogues ;
• Il y a une tuberculose pulmonaire active, ou il y a des antécédents d'infection tuberculeuse active dans l'année précédant l'inscription, ou il y a des antécédents d'infection tuberculeuse active plus d'un an avant l'inscription, mais ils n'ont pas reçu de traitement ;
• Pneumopathie interstitielle nécessitant un traitement hormonal stéroïdien ;
• Trouble métabolique incontrôlé ou autre organe tumoral non malin ou maladie systémique ou réaction secondaire cancéreuse, pouvant entraîner un risque médical plus élevé et/ou une incertitude quant à l'évaluation de la survie ;
• Patients souffrant de malnutrition importante (comme la nécessité d'une nutrition parentérale continue ≥ 7 jours), les patients avec un indice de masse corporelle (IMC) <18,5 kg/m2 ou une perte de poids ≥ 10 % dans les deux mois précédant le dépistage.
• Ceux qui ont des antécédents d'abus de substances psychotropes et qui sont incapables d'arrêter de fumer ou qui ont des troubles mentaux ;
• Avoir des antécédents d'immunodéficience, y compris séropositif ou d'autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales, ou avoir des antécédents de transplantation d'organes et de greffe de cellules souches hématopoïétiques ;
• Antécédents d'autres tumeurs malignes primitives, à l'exception des cas suivants : 1) Tumeurs malignes complètement soulagées pendant au moins 2 ans avant l'inscription et aucun autre traitement n'est requis pendant la période d'étude ; 2) Cancer de la peau autre que le mélanome ou naevus malin ressemblant à des taches de rousseur avec un traitement suffisant et aucun signe de récidive de la maladie ; 3) Carcinome in situ avec un traitement suffisant et aucun signe de récidive de la maladie ;
• Ceux qui sont allergiques au médicament à l'étude ou à ses excipients, ou à des médicaments similaires ;
• Patientes enceintes ou allaitantes ;
• Il existe une réaction toxique non soulagée supérieure au niveau 1 du NCI CTC AE causée par tout traitement antérieur avant le premier médicament, à l'exclusion de la perte de cheveux ;
• Des maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (telles que l'utilisation de médicaments de soulagement de la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) sont survenues dans les 2 ans précédant le premier médicament. Le traitement substitutif (comme la thyroxine, l'insuline ou les corticostéroïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique ;
• Avoir reçu une corticothérapie systémique (dose> 10 mg/jour de prednisone ou d'autres hormones efficaces) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 2 semaines précédant le début de l'étude ;
• L'historique de l'inoculation du vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première administration ou l'inoculation planifiée du vaccin vivant atténué pendant la période d'étude ;
• Avoir reçu une chimiothérapie, une radiothérapie ou un autre traitement anti-tumoral dans les 4 semaines précédant le premier médicament (la période de sevrage est calculée à partir de la fin du dernier traitement) ; Remarque : Les personnes ayant reçu une radiothérapie locale dans le passé peuvent être inscrites si les conditions suivantes sont remplies : la fin de la radiothérapie se situe à plus de 3 semaines du début du traitement à l'étude (la radiothérapie cérébrale dure plus de 2 semaines) ; Et le foyer cible retenu dans cette étude n'est pas dans le domaine de la radiothérapie ; Soit la lésion cible est localisée dans la zone de radiothérapie, mais les progrès sont confirmés.
• Participé à des essais cliniques d'autres médicaments anti-tumoraux dans les 4 semaines précédant le premier médicament (la période de sevrage est calculée à partir de la fin du dernier traitement);
• Dans les 2 semaines précédant la première utilisation du médicament, les sujets ont reçu le traitement de médicaments traditionnels chinois (y compris la capsule de cantharides composées, l'injection de Kangai, la capsule/l'injection de Kanglaite, l'injection d'Aidi, l'injection/la capsule d'huile de Brucea javanica, le comprimé/l'injection de Xiaoaiping, la cinobufagin capsule, etc.) avec des indications anti-tumorales spécifiées dans l'étiquetage du médicament approuvé par la National Medical Products Administration (NMPA).
• Sujets qui, selon le jugement de l'investigateur, ont des maladies concomitantes graves qui mettent en danger la sécurité du patient ou affectent l'achèvement de l'étude, ou qui sont considérées comme ne pouvant être inscrites pour d'autres raisons.