Ensayo clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de la terapia combinada de inyección de TQB2618 en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago avanzado

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células escamosas de esófago localmente avanzado, recurrente o metastásico no resecable (excluyendo el carcinoma mixto de células adenoescamosas) confirmado por histopatología o citología;
• Para la Cohorte 1: Aquellos que no han recibido tratamiento sistemático, o tienen recaída al menos 6 meses después del (nuevo) tratamiento adyuvante/radioterapia radical y quimioterapia; Para la cohorte 2: recibió quimioterapia basada en platino y tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico (PD-1/PD-L1, etc.) y fracasó, el mejor efecto de la inmunoterapia de primera línea CR, PR o SD duró ≥ 24 semanas, y hubo hubo evidencia de progresión por imágenes;
• Edad: 18-75 años (calculada a partir de la fecha de firma del consentimiento informado); Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG): 0-1; El período de supervivencia esperado es de más de 3 meses;
• Se confirmó al menos una lesión medible según el estándar RECIST 1.1; Las lesiones medibles no deben haber recibido tratamiento local como la radioterapia (las lesiones ubicadas en el área de tratamiento previo con radioterapia también pueden seleccionarse como lesiones diana si se confirma la progresión);

• Los órganos principales funcionan bien y cumplen con los siguientes estándares:

  1. El examen de sangre de rutina debe cumplir con los siguientes requisitos: (sin transfusión de sangre, sin uso de medicamentos estimuladores hematopoyéticos para la corrección dentro de los 14 días anteriores al examen)

     1. Contenido de hemoglobina (HB) ≥ 90g/L;
     2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;
     3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L.

  2. El examen bioquímico deberá cumplir con los siguientes estándares:

     1. Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal (ULN);
     2. alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 LSN; En caso de metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5ULN;
     3. Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min; (Fórmula predeterminada de Cockcroft);
  3. La función de coagulación es suficiente, definida como la razón internacional normalizada (INR) o el tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el ULN;
  4. El examen de la función tiroidea deberá cumplir con los siguientes estándares: hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; Si es anormal, examine el nivel de T3 y T4, los pacientes con T3 y T4 anormales pueden inscribirse.
  5. Evaluación doppler color cardiaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
  6. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticonceptivos (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos o preservativos) durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; La prueba de embarazo en suero fue negativa dentro de los 7 días antes de la inscripción y debe ser un sujeto no lactante; Los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio.
  7. Los sujetos se ofrecieron como voluntarios para unirse al estudio y firmaron el formulario de consentimiento informado, con buen cumplimiento;

Criterio de exclusión:

• Carcinoma de células escamosas de esófago conocido que tendió a obstruir completamente bajo el endoscopio y necesitó tratamiento intervencionista para aliviar la obstrucción;
• Mayor riesgo de hemorragia o fístula causada por un tumor que invade significativamente órganos adyacentes (aorta o tráquea);
• Después de la implantación de un stent esofágico o traqueal;
• Para la cohorte 1: pacientes que han usado paclitaxel en quimioterapia adyuvante y tienen recaída o metástasis dentro de un año (nota: aquellos que tienen recaída o metástasis durante más de un año pueden incluirse en el estudio); Pacientes que recibieron dosis de cisplatino ≥ 300 mg/m2 en el año anterior;
• La carga de metástasis hepáticas representa más del 50% del volumen hepático total;
• Para la cohorte 1: aquellos que han recibido medicamentos anti-PD-1 o anti-PD-L1/PD-L2, TIM-3, CTLA-4 u otras terapias que actúan sobre los objetivos o puntos de control de la coestimulación de las células T en el pasado ; Para la Cohorte 2: Pacientes que han recibido previamente tratamiento con inhibidores de BET.

• Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o incontrolable, incluyendo:

  1. Tiene cualquier síntoma clínico cardiovascular o enfermedad con control deficiente, incluidos, entre otros: pacientes con control deficiente de la presión arterial que usan medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg); insuficiencia cardíaca de grado II o superior según la New York Heart Association (NYHA); angina de pecho inestable; Infarto de miocardio ocurrido en el último año; Pacientes con arritmia (QTc ≥ 450 ms (hombre), QTc ≥ 470 ms (mujer)) o pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según el examen Doppler color cardíaco;
  2. Infección grave activa o no controlada (infección ≥ NCI CTC AE nivel 2);
  3. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa crónica (referencia del virus de la hepatitis B (VHB): HBsAg positivo y el valor detectado de ADN del VHB supera el límite superior del valor normal; referencia del virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpo del VHC positivo, y el valor detectado del título del virus VHC supera el límite superior del valor normal); Nota: Los sujetos con antígeno de superficie o anticuerpo central de hepatitis B positivo y los pacientes con hepatitis C que cumplen las condiciones de inclusión deben recibir tratamiento antiviral continuo para prevenir la activación del virus.
  4. Control deficiente de la diabetes (glucosa en sangre en ayunas (FBG)>10mmol/L);
  5. La prueba de orina de rutina mostró que la proteína en la orina era ≥++ y confirmó que el contenido de proteína en la orina de 24 horas era superior a 1,0 g;
  6. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal;
  7. Aquellos que tienen epilepsia y necesitan tratamiento;
• Se ha realizado una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio o se espera que requiera una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
• Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento; O ha experimentado eventos de trombosis arterial/venosa, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
• Metástasis conocida del sistema nervioso central y/o meningitis cancerosa;
• Ascitis con significado clínico, incluida cualquier ascitis que se pueda encontrar en el examen físico. Para la ascitis que se ha tratado en el pasado o que aún necesita tratamiento en la actualidad, se puede incluir a los sujetos si solo se muestra una pequeña cantidad de ascitis en las imágenes y sin síntomas;
• Pacientes con igual cantidad de derrame en ambos lados del tórax, o gran cantidad de derrame en un lado del tórax, o que hayan causado disfunción respiratoria y necesiten drenaje;
• Heridas o fracturas que no han sido curadas por mucho tiempo;
• Pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago con sangrado activo de la lesión primaria dentro de los 2 meses; Hemorragia pulmonar con NCI CTC AE grado>1 ocurrió dentro de las 4 semanas antes de la inscripción; Sangrado en otros sitios con NCI CTC AE grado> 2 ocurrió dentro de las 4 semanas antes de la inscripción; Pacientes con tendencia hemorrágica (como úlcera gastrointestinal activa) o en tratamiento con trombolíticos o anticoagulantes como warfarina, heparina o sus análogos;
• Hay tuberculosis pulmonar activa, o hay antecedentes de infección tuberculosa activa dentro de un año antes de la inscripción, o hay antecedentes de infección tuberculosa activa más de un año antes de la inscripción, pero no han recibido tratamiento;
• Enfermedad pulmonar intersticial que requiere tratamiento con hormonas esteroides;
• Trastorno metabólico no controlado u otro órgano tumoral no maligno o enfermedad sistémica o reacción secundaria al cáncer, que puede conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia;
• Pacientes con desnutrición significativa (como necesidad de nutrición parenteral continua ≥ 7 días), pacientes con Índice de Masa Corporal (IMC) <18,5 kg/m2 o pérdida de peso ≥ 10% en los dos meses previos a la selección.
• Quienes tengan antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas y no puedan dejar de fumar o padezcan trastornos mentales;
• Tener antecedentes de inmunodeficiencia, incluido VIH positivo u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o tener antecedentes de trasplante de órganos y trasplante de células madre hematopoyéticas;
• Antecedentes de otros tumores malignos primarios, excepto los siguientes: 1) Tumores malignos completamente aliviados durante al menos 2 años antes de la inscripción y no se requiere ningún otro tratamiento durante el período de estudio; 2) Cáncer de piel no melanoma o nevo maligno tipo peca con tratamiento suficiente y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad; 3) Carcinoma in situ con tratamiento suficiente y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad;
• Quienes sean alérgicos al fármaco del estudio oa sus excipientes, oa fármacos similares;
• Pacientes mujeres embarazadas o lactantes;
• Hay una reacción tóxica no aliviada superior al nivel 1 de NCI CTC AE causada por cualquier tratamiento previo antes del primer medicamento, excluyendo la pérdida de cabello;
• Se han producido enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (como el uso de medicamentos para el alivio de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores al primer medicamento. La terapia de reemplazo (como tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera como tratamiento sistémico;
• Haber recibido tratamiento sistémico con glucocorticoides (dosis > 10 mg/día de prednisona u otras hormonas eficaces) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor en las 2 semanas anteriores al inicio del estudio;
• El historial de inoculación de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera administración o la inoculación planificada de vacuna viva atenuada durante el período de estudio;
• Haber recibido quimioterapia, radioterapia u otro tratamiento antitumoral dentro de las 4 semanas anteriores al primer medicamento (el período de lavado se calcula desde el final del último tratamiento); Nota: Aquellos que hayan recibido radioterapia local en el pasado pueden inscribirse si se cumplen las siguientes condiciones: el final de la radioterapia es más de 3 semanas desde el comienzo del tratamiento del estudio (la radioterapia cerebral es más de 2 semanas); Y el foco objetivo seleccionado en este estudio no está en el área de radioterapia; O la lesión diana se encuentra en el área de radioterapia, pero se ha confirmado el progreso.
• Participó en ensayos clínicos de otros medicamentos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores al primer medicamento (el período de lavado se calcula desde el final del último tratamiento);
• Dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco, los sujetos han recibido el tratamiento de medicamentos tradicionales chinos (incluidas cápsulas de cantáridas compuestas, inyección de Kangai, cápsula/inyección de Kanglaite, inyección de Aidi, inyección/cápsula de aceite de Brucea javanica, tableta/inyección de Xiaoaiping, cinobufagina cápsula, etc.) con indicaciones antitumorales especificadas en el prospecto del medicamento aprobado por la Administración Nacional de Productos Médicos (NMPA).
• Sujetos que, a juicio del investigador, tengan enfermedades concomitantes graves que pongan en peligro la seguridad del paciente o afecten la realización del estudio, o que se consideren no aptos para la inclusión por otras razones.