Randomiserad pre-kirurgisk tillfällesförsök med TTI-101 hos patienter med steg II-IV resektabel HPV-negativ skivepitelcancer i huvud och hals

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla följande kriterier för att få delta i studien:

• Biopsibeprövad primär stadium II-IV skivepitelcancer i huvud och nacke
• För patienter med orofarynxcancer: HPV-negativ genom p16 och/eller direkt högrisk HPV-bedömning
• Kirurgisk resektion ska planeras som primär terapi med eller utan adjuvant strålbehandling.
• Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF).
• Förmåga och vilja att följa studieprotokollets krav.
• Förmåga att svälja studieläkemedlet.
• Ålder år 18 år.
• Mätbar sjukdom per RECIST v1.1 (se bilaga 2) och/eller per direkta kliniska mätningar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 (se bilaga 4)

• Adekvat hematologisk och hepatorenal funktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 4 veckor före studiestart:

  • ANC 1500 celler/L
  • Trombocytantal 100 000/L;
  • Hemoglobin 9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin 1,5 övre normalgräns (ULN) med följande undantag:

Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubin nivå 3 ULN kan inkluderas.

• AST och ALT 2,5 ULN
• Alkaliskt fosfatas 2,5 ULN

• Serumkreatininclearance ≥60 ml/min, mätt eller beräknat enligt institutionellt standardprotokoll

  • INR och aPTT 1,5 ULN

• Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) bör ha en stabil dos.

  • Inga tecken på fjärrmetastaser.
  • En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel enligt beskrivning i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.
  • En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:
  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 3 ELLER
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 3 under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien.

Allmänna uteslutningskriterier:

• All tidigare systemisk eller strålbehandling inom de senaste 4 månaderna riktad mot skivepitelcancer i huvud och hals som ska resekeras som en del av SOC-terapi.
• Standardbehandling mot cancer, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling, för samtidig malignitet eller ouppskärt skivepitelcancer i huvud och nacke inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Biverkningar från tidigare anticancerterapi som inte har försvunnit till grad 1 förutom alopeci, neuropati grad 2 eller endokrinrelaterade biverkningar grad ≤2 som kräver behandling eller hormonersättning är berättigade
• Graviditet, amning eller amning
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner
• Har en känd aktiv Hepatit B-infektion (definierad som Hepatit B-RNA upptäckt) eller känd aktivt Hepatit C-virus (definierad som HCV-RNA detekteras) eller känd aktiv HIV-infektion (definierad som HIV-RNA detekteras).
• Aktiv tuberkulos
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före behandling, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Tecken eller symtom på infektion som fastställts av det behandlande teamet inom 2 veckor före behandling
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före behandling
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Administrering av dödade eller mRNA-vacciner är tillåten.
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, väldifferentierad sköldkörtelcancer eller karcinom in situ som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.
• Historik med signifikant försämrad hjärtfunktion såsom instabil angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt med New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna innan försöket påbörjades; tecken på perikardiell utgjutning, allvarlig arytmi (inklusive QTc-förlängning på >470 ms och/eller pacemaker) eller tidigare diagnos på medfödd långt QT-syndrom eller vänsterkammars ejektionsfraktion <50 % på ekokardiogram.
• Historik av cerebral vaskulär olycka eller stroke under de senaste 2 åren.
• Okontrollerad hypertoni (>160/100 mm Hg).
• Historik av allergiska reaktioner av grad 3 eller 4 tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som TTI-101 (hydroxyl-naftalensulfonamider).
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• Tidigare behandling av nuvarande malignitet med en STAT-hämmare.
• Alla andra sjukdomar, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer

Läkemedelsrelaterade uteslutningskriterier:

• Bisfosfonatbehandling för symptomatisk hyperkalcemi

  - Användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. osteoporos) är tillåten.

• Fick oral eller IV antibiotika inom 2 veckor före behandling

  - Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.

• Behandling med ett prövningsmedel (inte standardvård) inom 3 veckor före behandling (eller inom fem halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längst)

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före behandling

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas.
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten.