Gerandomiseerde pre-chirurgische window-of-opportunity-studie van TTI-101 bij patiënten met stadium II-IV resectabel HPV-negatief plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan de studie:

• Biopsie-bewezen primair stadium II-IV plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek
• Voor patiënten met orofarynxcarcinoom: HPV-negatief door p16 en/of directe hoog-risico HPV-beoordeling
• Chirurgische resectie moet worden gepland als primaire therapie met of zonder adjuvante radiotherapie.
• Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).
• Vermogen en bereidheid om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol.
• Mogelijkheid om studiegeneesmiddel door te slikken.
• Leeftijd vanaf 18 jaar.
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 (zie Bijlage 2) en/of directe klinische metingen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1 (zie bijlage 4)

• Adequate hematologische en hepatorenale functie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek:

  • ANC 1500 cellen/L
  • Aantal bloedplaatjes 100.000/L;
  • Hemoglobine 9,0 g/dL
  • Totaal bilirubine 1,5 bovengrens van normaal (ULN) met de volgende uitzondering:

Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die serumbilirubineniveau 3 ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.

• ASAT en ALAT 2,5 ULN
• Alkalische fosfatase 2,5 ULN

• Serumcreatinineklaring ≥60 ml/min, gemeten of berekend volgens het standaardprotocol van de instelling

  • INR en aPTT 1,5 ULN

• Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische anticoagulantia krijgen (zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine) moeten een stabiele dosis krijgen.

  • Geen bewijs van metastasen op afstand.
  • Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en gedurende deze periode geen sperma te doneren.
  • Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 3 OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 3 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Algemene uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere systemische of radiotherapie in de afgelopen 4 maanden gericht op het plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied dat moet worden gereseceerd als onderdeel van de SOC-therapie.
• Standaardbehandeling tegen kanker, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, voor gelijktijdige maligniteit of niet-gereseceerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen naar graad 1, behalve alopecia, graad 2 neuropathie of hormoongerelateerde bijwerkingen graad ≤2 waarvoor behandeling of hormoonvervanging nodig is, komen in aanmerking
• Zwangerschap, borstvoeding of borstvoeding
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven
• Heeft een bekende actieve hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B RNA gedetecteerd) of bekende actieve hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA gedetecteerd) infectie, of bekende actieve HIV (gedefinieerd als HIV RNA gedetecteerd) infectie.
• Actieve tuberculose
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie zoals vastgesteld door het behandelend team binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode of mRNA-vaccins is toegestaan.
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, goed gedifferentieerde schildklierkanker of carcinoom in situ die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.
• Voorgeschiedenis van significant verminderde hartfunctie zoals onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen met klasse III of IV van de New York Heart Association (NYHA), myocardinfarct in de laatste 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; tekenen van pericardiale effusie, ernstige aritmie (waaronder QTc-verlenging van >470 ms en/of pacemaker) of eerdere diagnose van congenitaal lang QT-syndroom of linkerventrikelejectiefractie <50% op echocardiogram.
• Geschiedenis van cerebraal vasculair accident of beroerte in de afgelopen 2 jaar.
• Ongecontroleerde hypertensie (>160/100 mm Hg).
• Geschiedenis van graad 3 of 4 allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als TTI-101 (hydroxynaftaleensulfonamiden).
• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie
• Eerdere behandeling van de huidige maligniteit met een STAT-remmer.
• Elke andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven

Medicatiegerelateerde uitsluitingscriteria:

• Bisfosfonaattherapie voor symptomatische hypercalciëmie

  - Gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijvoorbeeld osteoporose) is toegestaan.

• Ontvangen orale of IV-antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling

  - Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.

• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel (geen standaardbehandeling) binnen 3 weken voorafgaand aan de behandeling (of binnen vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee langer is)

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven.
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) bij patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan.