Рандомизированное предоперационное исследование окна возможностей TTI-101 у пациентов с операбельной ВПЧ-отрицательной плоскоклеточной карциномой головы и шеи II-IV стадии

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

• Подтвержденный биопсией первичный плоскоклеточный рак головы и шеи II-IV стадии
• Для пациентов с раком ротоглотки: ВПЧ-отрицательный результат по р16 и/или прямой оценке ВПЧ высокого риска.
• Хирургическую резекцию следует планировать как первичную терапию с адъювантной лучевой терапией или без нее.
• Подписанная форма информированного согласия (ICF).
• Способность и готовность соблюдать требования протокола исследования.
• Способность проглотить исследуемый препарат.
• Возраст лет 18 лет.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1 (см. Приложение 2) и/или прямым клиническим измерениям.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1 (см. Приложение 4)

• Адекватная гематологическая и гепаторенальная функция, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 4 недель до включения в исследование:

  • АНК 1500 клеток/л
  • Количество тромбоцитов 100 000/л;
  • Гемоглобин 9,0 г/дл
  • Общий билирубин 1,5 верхней границы нормы (ВГН) со следующим исключением:

В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке равен 3 ВГН.

• АСТ и АЛТ 2,5 ВГН
• Щелочная фосфатаза 2,5 ВГН

• Клиренс креатинина в сыворотке ≥60 мл/мин, измеренный или рассчитанный в соответствии со стандартным протоколом учреждения

  • МНО и АЧТВ 1,5 ВГН

• Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.

  • Данных за отдаленные метастазы нет.
  • Участник-мужчина должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
  • Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:
  • Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 3 ИЛИ
  • WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в Приложении 3 в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании.

Общие критерии исключения:

• Любая предшествующая системная или лучевая терапия в течение последних 4 месяцев, направленная на плоскоклеточный рак головы и шеи, который подлежит резекции в рамках терапии SOC.
• Стандартная противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, при сопутствующем злокачественном новообразовании или нерезецированном плоскоклеточном раке головы и шеи в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
• НЯ от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени 1, за исключением алопеции, невропатии степени 2 или связанных с эндокринной системой НЯ степени ≤2, требующих лечения или заместительной гормональной терапии, приемлемы.
• Беременность, лактация или кормление грудью
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• Имеет известный активный гепатит B (определяется как обнаружение РНК гепатита B) или известный активный вирус гепатита C (определяется как обнаружение РНК HCV) или известный активный ВИЧ (определяется как обнаружение РНК ВИЧ).
• Активный туберкулез
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции, определенные лечащей бригадой в течение 2 недель до лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до лечения
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых или мРНК-вакцин.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи, высокодифференцированным раком щитовидной железы или раком in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• История значительного нарушения функции сердца, такого как нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность с классом III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев до включения в исследование; признаки перикардиального выпота, серьезная аритмия (включая удлинение интервала QTc > 470 мс и/или кардиостимулятор) или предшествующий диагноз врожденного синдрома удлиненного интервала QT или фракция выброса левого желудочка <50% на эхокардиограмме.
• История церебральных сосудистых катастроф или инсульта в течение предшествующих 2 лет.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (>160/100 мм рт.ст.).
• Аллергические реакции 3 или 4 степени в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с TTI-101 (гидроксил-нафталинсульфонамиды).
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов
• Предшествующее лечение текущего злокачественного новообразования ингибитором STAT.
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.

Критерии исключения, связанные с лекарствами:

• Терапия бисфосфонатами при симптоматической гиперкальциемии

  - Допускается применение терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, при остеопорозе).

• Получал пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до лечения

  - Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.

• Лечение исследуемым препаратом (нестандартное лечение) в течение 3 недель до начала лечения (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше)

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до лечения

  • В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно принимаемую дозу дексаметазона при тошноте).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.