Essai randomisé pré-chirurgical sur fenêtre d'opportunité du TTI-101 chez des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou résécable HPV-négatif de stade II-IV

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

• Carcinome épidermoïde primitif de stade II-IV prouvé par biopsie de la tête et du cou
• Pour les patients atteints d'un cancer de l'oropharynx : HPV négatif par p16 et/ou évaluation HPV directe à haut risque
• La résection chirurgicale doit être planifiée comme traitement primaire avec ou sans radiothérapie adjuvante.
• Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé.
• Capacité et volonté de se conformer aux exigences du protocole d'étude.
• Capacité à avaler le médicament à l'étude.
• Âge ans de 18 ans.
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1 (voir annexe 2) et/ou selon des mesures cliniques directes.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (voir annexe 4)

• Fonction hématologique et hépatorénale adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude :

  • ANC 1500 cellules/L
  • Numération plaquettaire 100 000/L ;
  • Hémoglobine 9,0 g/dL
  • Bilirubine totale 1,5 limite supérieure de la normale (LSN) avec l'exception suivante :

Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont une bilirubine sérique de niveau 3 LSN peuvent être inscrits.

• AST et ALT 2,5 LSN
• Phosphatase alcaline 2,5 LSN

• Clairance de la créatinine sérique ≥ 60 mL/min, mesurée ou calculée selon le protocole standard de l'établissement

  • INR et aPTT 1,5 LSN

• Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique (telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine) doivent recevoir une dose stable.

  • Aucun signe de métastases à distance.
  • Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception comme indiqué à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
  • Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :
  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude.

Critères généraux d'exclusion :

• Toute thérapie systémique ou radiothérapie antérieure au cours des 4 derniers mois dirigée vers le carcinome épidermoïde de la tête et du cou qui doit être réséqué dans le cadre de la thérapie SOC.
• Traitement anticancéreux standard de soins, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, pour une tumeur maligne concomitante ou un carcinome épidermoïde non réséqué de la tête et du cou dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Les EI d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'ont pas été résolus en grade 1, à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie de grade 2 ou des EI d'origine endocrinienne de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal sont éligibles
• Grossesse, lactation ou allaitement
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• A une hépatite B active connue (définie comme l'ARN de l'hépatite B détecté) ou une infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC est détecté), ou une infection active connue par le VIH (défini comme l'ARN du VIH est détecté).
• Tuberculose active
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le traitement, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection tels que déterminés par l'équipe soignante dans les 2 semaines précédant le traitement
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le traitement
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués ou à ARNm est autorisée.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer de la thyroïde bien différencié ou d'un carcinome in situ qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• Antécédents de fonction cardiaque significativement altérée telle qu'angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois précédant l'entrée dans l'essai ; signes d'épanchement péricardique, arythmie grave (y compris allongement de l'intervalle QTc > 470 ms et/ou stimulateur cardiaque) ou diagnostic antérieur de syndrome du QT long congénital ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % à l'échocardiogramme.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident vasculaire cérébral au cours des 2 dernières années.
• Hypertension non contrôlée (> 160/100 mm Hg).
• Antécédents de réactions allergiques de grade 3 ou 4 attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du TTI-101 (hydroxyl-naphtalène sulfonamides).
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide
• Traitement antérieur de la malignité actuelle avec un inhibiteur de STAT.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement

Critères d'exclusion liés aux médicaments :

• Traitement par bisphosphonates pour l'hypercalcémie symptomatique

  - L'utilisation d'un traitement par bisphosphonates pour d'autres raisons (par exemple, l'ostéoporose) est autorisée.

• A reçu des antibiotiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le traitement

  - Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.

• Traitement avec un agent expérimental (pas la norme de soins) dans les 3 semaines précédant le traitement (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue)

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le traitement

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits.
  • L'utilisation de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes inhalés (par exemple, la fludrocortisone) chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée.