Ensaio de Janela de Oportunidade Pré-cirúrgica Randomizada de TTI-101 em Pacientes com Carcinoma de Células Escamosas Ressecável HPV-negativo Estágio II-IV da Cabeça e Pescoço

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

• Carcinoma espinocelular primário estágio II-IV comprovado por biópsia da cabeça e pescoço
• Para pacientes com câncer de orofaringe: HPV negativo por p16 e/ou avaliação direta de alto risco para HPV
• A ressecção cirúrgica deve ser planejada como terapia primária com ou sem radioterapia adjuvante.
• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado.
• Capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.
• Capacidade de engolir o medicamento do estudo.
• Anos de idade de 18 anos.
• Doença mensurável por RECIST v1.1 (consulte o Apêndice 2) e/ou por medições clínicas diretas.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (consulte o Apêndice 4)

• Função hematológica e hepatorrenal adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo:

  • ANC 1500 células/L
  • Contagem de plaquetas 100.000/L;
  • Hemoglobina 9,0 g/dL
  • Limite superior do normal (LSN) de bilirrubina total 1,5 com a seguinte exceção:

Pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm bilirrubina sérica nível 3 LSN podem ser inscritos.

• AST e ALT 2,5 LSN
• Fosfatase alcalina 2,5 LSN

• Depuração de creatinina sérica ≥60 mL/min, medida ou calculada de acordo com o protocolo padrão institucional

  • INR e aPTT 1,5 LSN

• Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica (como heparina de baixo peso molecular ou varfarina) devem estar em uma dose estável.

  • Sem evidência de metástases à distância.
  • Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.
  • Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:
  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo.

Critérios Gerais de Exclusão:

• Qualquer terapia sistêmica ou radioterapia anterior nos últimos 4 meses direcionada ao carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço que deve ser ressecado como parte da terapia SOC.
• Terapia anticancerígena padrão de cuidados, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, para malignidade concomitante ou carcinoma de células escamosas não ressecado da cabeça e pescoço dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• EAs de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau 1, exceto para alopecia, neuropatia de Grau 2 ou EAs relacionados ao sistema endócrino Grau ≤2 que requerem tratamento ou reposição hormonal são elegíveis
• Gravidez, lactação ou amamentação
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• Tem uma infecção ativa conhecida por hepatite B (definida como RNA de hepatite B detectado) ou pelo vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como RNA de HCV detectado), ou infecção ativa por HIV conhecida (definida como RNA de HIV detectado).
• tuberculose ativa
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do tratamento, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção conforme determinado pela equipe de tratamento dentro de 2 semanas antes do tratamento
• Grande procedimento cirúrgico nos 28 dias anteriores ao tratamento
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A administração de vacinas mortas ou de mRNA é permitida.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer de tireoide bem diferenciado ou carcinoma in situ que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Histórico de função cardíaca significativamente prejudicada, como angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva com classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio nos últimos 12 meses antes da entrada no estudo; sinais de derrame pericárdico, arritmia grave (incluindo prolongamento do QTc > 470 ms e/ou marca-passo) ou diagnóstico prévio de síndrome do QT longo congênito ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% no ecocardiograma.
• História de acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebral nos últimos 2 anos.
• Hipertensão não controlada (>160/100mm Hg).
• História de reações alérgicas de Grau 3 ou 4 atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao TTI-101 (hidroxil-naftaleno sulfonamidas).
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• Tratamento anterior da malignidade atual com um inibidor de STAT.
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento experimental ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos:

• Terapia com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática

  - O uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, osteoporose) é permitido.

• Recebeu antibióticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do tratamento

  - Pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.

• Tratamento com um agente experimental (não tratamento padrão) dentro de 3 semanas antes do tratamento (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo)

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do tratamento

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos.
  • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.