Sperimentazione pre-chirurgica randomizzata della finestra di opportunità di TTI-101 in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo HPV-negativo resecabile in stadio II-IV

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

• Carcinoma a cellule squamose primario di stadio II-IV della testa e del collo comprovato da biopsia
• Per i pazienti con cancro orofaringeo: HPV-negativo per p16 e/o valutazione HPV diretta ad alto rischio
• La resezione chirurgica deve essere pianificata come terapia primaria con o senza radioterapia adiuvante.
• Modulo di consenso informato (ICF) firmato.
• Capacità e disponibilità a rispettare i requisiti del protocollo di studio.
• Capacità di deglutire il farmaco oggetto dello studio.
• Età anni di 18 anni.
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (vedi Appendice 2) e/o mediante misurazioni cliniche dirette.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (vedere Appendice 4)

• Adeguata funzione ematologica ed epatorenale, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio:

  • ANC 1500 cellule/L
  • Conta piastrinica 100.000/L;
  • Emoglobina 9,0 g/dL
  • Bilirubina totale 1,5 limite superiore della norma (ULN) con la seguente eccezione:

Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno livelli di bilirubina sierica 3 ULN.

• AST e ALT 2,5 ULN
• Fosfatasi alcalina 2,5 ULN

• Clearance della creatinina sierica ≥60 ml/min, misurata o calcolata secondo il protocollo standard istituzionale

  • INR e aPTT 1,5 ULN

• Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici (come eparina a basso peso molecolare o warfarin) devono assumere una dose stabile.

  • Nessuna evidenza di metastasi a distanza.
  • Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
  • Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
  • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio.

Criteri generali di esclusione:

• Qualsiasi precedente sistemica o radioterapia negli ultimi 4 mesi diretta verso il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo che deve essere resecato come parte della terapia SOC.
• Terapia antitumorale standard di cura, inclusa chemioterapia, terapia ormonale o radioterapia, per tumore maligno concomitante o carcinoma a cellule squamose non resecato della testa e del collo entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Sono ammissibili gli eventi avversi derivanti da una precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado 1 ad eccezione di alopecia, neuropatia di grado 2 o eventi avversi correlati al sistema endocrino di grado ≤2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale
• Gravidanza, allattamento o allattamento
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
• Ha un'infezione da virus dell'epatite B attiva nota (definita come RNA dell'epatite B rilevata) o da virus dell'epatite C attiva nota (definita come RNA dell'HCV rilevata) o un'infezione da HIV attiva nota (definita come RNA dell'HIV rilevata).
• Tubercolosi attiva
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del trattamento, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione determinati dal team curante entro 2 settimane prima del trattamento
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del trattamento
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi o mRNA.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma tiroideo ben differenziato o carcinoma in situ che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
• - Storia di funzione cardiaca significativamente compromessa come angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia con classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi prima dell'ingresso nello studio; segni di versamento pericardico, grave aritmia (incluso prolungamento dell'intervallo QTc >470 ms e/o pacemaker) o precedente diagnosi di sindrome congenita del QT lungo o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% all'ecocardiogramma.
• Storia di incidente vascolare cerebrale o ictus nei 2 anni precedenti.
• Ipertensione incontrollata (>160/100 mm Hg).
• Storia di reazioni allergiche di grado 3 o 4 attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a TTI-101 (idrossil-naftalene sulfamidici).
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• Precedente trattamento del tumore maligno in corso con un inibitore STAT.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento

Criteri di esclusione correlati ai farmaci:

• Terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica

  - È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad es. Osteoporosi).

• Ricevuto antibiotici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima del trattamento

  - I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.

• Trattamento con un agente sperimentale (non standard di cura) entro 3 settimane prima del trattamento (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo)

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del trattamento

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea).
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.