Randomizovaná předoperační studie typu TTI-101 u pacientů s resekabilním HPV-negativním spinocelulárním karcinomem hlavy a krku stadia II-IV

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

• Biopticky ověřený primární spinocelulární karcinom hlavy a krku stadia II-IV
• U pacientů s orofaryngeálním karcinomem: HPV-negativní pomocí p16 a/nebo přímým hodnocením vysoce rizikového HPV
• Chirurgická resekce musí být plánována jako primární terapie s nebo bez adjuvantní radiační terapie.
• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF).
• Schopnost a ochota splnit požadavky protokolu studie.
• Schopnost polykat studovaný lék.
• Věk let 18 let.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (viz Příloha 2) a/nebo podle přímých klinických měření.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (viz dodatek 4)

• Přiměřená hematologická a hepatorenální funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 4 týdnů před vstupem do studie:

  • ANC 1500 buněk/l
  • počet krevních destiček 100 000/l;
  • Hemoglobin 9,0 g/dl
  • Celkový bilirubin 1,5 horní hranice normálu (ULN) s následující výjimkou:

Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru 3 ULN.

• AST a ALT 2,5 ULN
• Alkalická fosfatáza 2,5 ULN

• Clearance kreatininu v séru ≥60 ml/min, měřeno nebo vypočteno podle standardního protokolu instituce

  • INR a aPTT 1,5 ULN

• To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.

  • Žádné známky vzdálených metastáz.
  • Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
  • Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:
  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 3 NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 90 dnů po poslední dávce studované léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze vstupu do studie vyloučeni.

Obecná kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí systémová nebo radioterapie během posledních 4 měsíců zaměřená na spinocelulární karcinom hlavy a krku, který má být resekován jako součást terapie SOC.
• Standardní protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, pro souběžnou malignitu nebo neresekovaný spinocelulární karcinom hlavy a krku během 3 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Nežádoucí účinky z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně 1, s výjimkou alopecie, neuropatie 2. stupně nebo nežádoucích účinků souvisejících s endokrinní činností stupně ≤2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci, jsou způsobilé
• Těhotenství, kojení nebo kojení
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
• Má známou aktivní infekci hepatitidy B (definovaná jako detekce RNA hepatitidy B) nebo známou aktivní infekci virem hepatitidy C (definovaná jako detekce HCV RNA) nebo známou aktivní infekci HIV (definovanou jako detekce HIV RNA).
• Aktivní tuberkulóza
• Závažné infekce během 4 týdnů před léčbou, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
• Známky nebo příznaky infekce stanovené ošetřujícím týmem během 2 týdnů před léčbou
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů před léčbou
• Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podávání usmrcených nebo mRNA vakcín je povoleno.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Nejsou vyloučeni účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže, dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy nebo karcinomem in situ, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.
• Anamnéza významně narušené srdeční funkce, jako je nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání s třídou III nebo IV New York Heart Association (NYHA), infarkt myokardu během posledních 12 měsíců před vstupem do studie; známky perikardiálního výpotku, závažné arytmie (včetně prodloužení QTc > 470 ms a/nebo kardiostimulátoru) nebo předchozí diagnóza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo ejekční frakce levé komory < 50 % na echokardiogramu.
• Cévní mozková příhoda nebo cévní mozková příhoda v anamnéze během předchozích 2 let.
• Nekontrolovaná hypertenze (>160/100 mm Hg).
• Historie alergických reakcí stupně 3 nebo 4 připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako TTI-101 (hydroxyl-naftalensulfonamidy).
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Předchozí léčba současné malignity inhibitorem STAT.
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby

Kritéria vyloučení související s léky:

• Léčba bisfosfonáty pro symptomatickou hyperkalcémii

  - Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. osteoporóza) je povoleno.

• Během 2 týdnů před léčbou dostal perorální nebo IV antibiotika

  - Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.

• Léčba hodnoceným přípravkem (není standardní péče) do 3 týdnů před léčbou (nebo do pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší)

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (mimo jiné včetně prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před léčbou

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.