Randomiseret præ-kirurgisk Window-of-Opportunity-forsøg med TTI-101 hos patienter med trin II-IV resektabelt HPV-negativt planocellulært karcinom i hoved og hals

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at deltage i studiet:

• Biopsi-bevist primært stadium II-IV planocellulært karcinom i hoved og hals
• For orofaryngeal cancerpatienter: HPV-negativ ved p16 og/eller direkte højrisiko HPV-vurdering
• Kirurgisk resektion skal planlægges som primær terapi med eller uden adjuverende strålebehandling.
• Underskrevet Informed Consent Form (ICF).
• Evne og vilje til at overholde kravene i studieprotokollen.
• Evne til at sluge studiemedicin.
• Alder år på 18 år.
• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1 (se bilag 2) og/eller pr. direkte kliniske målinger.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (se bilag 4)

• Tilstrækkelig hæmatologisk og hepatorenal funktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 4 uger før studiestart:

  • ANC 1500 celler/L
  • Blodpladeantal 100.000/L;
  • Hæmoglobin 9,0 g/dL
  • Total bilirubin 1,5 øvre normalgrænse (ULN) med følgende undtagelse:

Patienter med kendt Gilbert sygdom, som har serum bilirubin niveau 3 ULN, kan blive indskrevet.

• AST og ALT 2,5 ULN
• Alkalisk fosfatase 2,5 ULN

• Serumkreatininclearance ≥60 ml/min, målt eller beregnet efter institutionel standardprotokol

  • INR og aPTT 1,5 ULN

• Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering (såsom lavmolekylært heparin eller warfarin), bør have en stabil dosis.

  • Ingen tegn på fjernmetastaser.
  • En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
  • En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:
  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
  • En WOCBP, som accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Generelle udelukkelseskriterier:

• Enhver tidligere systemisk eller strålebehandling inden for de sidste 4 måneder rettet mod planocellulært karcinom i hoved og hals, der skal resekeres som en del af SOC-behandling.
• Standardbehandling mod kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, for samtidig malignitet eller uopskæret planocellulært karcinom i hoved og hals inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Bivirkninger fra tidligere kræftbehandling, som ikke er vendt til grad 1, bortset fra alopeci, grad 2 neuropati eller endokrin-relaterede bivirkninger, grad ≤2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, er kvalificerede
• Graviditet, amning eller amning
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer
• Har en kendt aktiv Hepatitis B (defineret som Hepatitis B RNA detekteret) eller kendt aktiv Hepatitis C virus (defineret som HCV RNA er påvist) infektion eller kendt aktiv HIV (defineret som HIV RNA er påvist) infektion.
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før behandling, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion som bestemt af det behandlende team inden for 2 uger før behandling
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før behandling
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte eller mRNA-vacciner er tilladt.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, veldifferentieret skjoldbruskkirtelkræft eller carcinom in situ, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Anamnese med væsentligt svækket hjertefunktion såsom ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder før forsøgets start; tegn på perikardiel effusion, alvorlig arytmi (inklusive QTc-forlængelse på >470 ms og/eller pacemaker) eller tidligere diagnosticering af medfødt langt QT-syndrom eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % på ekkokardiogram.
• Anamnese med cerebral vaskulær ulykke eller slagtilfælde inden for de foregående 2 år.
• Ukontrolleret hypertension (>160/100 mm Hg).
• Anamnese med grad 3 eller 4 allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som TTI-101 (hydroxyl-naphthalensulfonamider).
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation
• Tidligere behandling af den aktuelle malignitet med en STAT-hæmmer.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer

Medicinrelaterede udelukkelseskriterier:

• Bisphosphonatbehandling til symptomatisk hypercalcæmi

  - Brug af bisfosfonatbehandling af andre årsager (f.eks. osteoporose) er tilladt.

• Modtog oral eller IV antibiotika inden for 2 uger før behandling

  - Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede.

• Behandling med et forsøgsmiddel (ikke standardbehandling) inden for 3 uger før behandling (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst)

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før behandling

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes.
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt.