Randomisierte präoperative „Window-of-Opportunity“-Studie mit TTI-101 bei Patienten mit resektablem HPV-negativem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich im Stadium II–IV

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

• Durch Biopsie nachgewiesenes primäres Plattenepithelkarzinom im Stadium II-IV des Kopfes und Halses
• Für Patienten mit Oropharynxkarzinom: HPV-negativ durch p16 und/oder direkte Hochrisiko-HPV-Beurteilung
• Die chirurgische Resektion muss als Primärtherapie mit oder ohne adjuvante Strahlentherapie geplant werden.
• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF).
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.
• Fähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken.
• Altersjahre von 18 Jahren.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 (siehe Anhang 2) und/oder gemäß direkten klinischen Messungen.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (siehe Anhang 4)

• Angemessene hämatologische und hepatorenale Funktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt erhalten wurden:

  • ANC 1500 Zellen/l
  • Thrombozytenzahl 100.000/l;
  • Hämoglobin 9,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin 1,5 obere Normgrenze (ULN) mit folgender Ausnahme:

Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serum-Bilirubin-Wert von 3 ULN aufweisen, können aufgenommen werden.

• AST und ALT 2,5 ULN
• Alkalische Phosphatase 2,5 ULN

• Serum-Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, gemessen oder berechnet nach institutionellem Standardprotokoll

  • INR und aPTT 1,5 ULN

• Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation (z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.

  • Kein Hinweis auf Fernmetastasen.
  • Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel wie in Anhang 3 dieses Protokolls beschrieben anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.
  • Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Allgemeine Ausschlusskriterien:

• Vorangegangene systemische oder Strahlentherapie innerhalb der letzten 4 Monate gerichtet auf das im Rahmen der SOC-Therapie zu resezierende Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs.
• Standardtherapie gegen Krebs, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, bei gleichzeitiger Malignität oder nicht reseziertem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• UE aus einer vorangegangenen Krebstherapie, die nicht auf Grad 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie Grad 2 oder endokrin bedingten UE Grad ≤ 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz erfordern, sind förderfähig
• Schwangerschaft, Stillzeit oder Stillzeit
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis-B- (definiert als Hepatitis-B-RNA nachgewiesen) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA nachgewiesen) oder eine bekannte aktive HIV-Infektion (definiert als HIV-RNA nachgewiesen).
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisungen wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion, die vom Behandlungsteam innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung festgestellt wurden
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten oder mRNA-Impfstoffen ist erlaubt.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, gut differenziertem Schilddrüsenkrebs oder Carcinoma in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer erheblich eingeschränkten Herzfunktion wie instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate vor Studieneintritt; Anzeichen eines Perikardergusses, schwere Arrhythmie (einschließlich QTc-Verlängerung von >470 ms und/oder Schrittmacher) oder frühere Diagnose eines angeborenen langen QT-Syndroms oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <50 % im Echokardiogramm.
• Vorgeschichte eines zerebralen Gefäßunfalls oder Schlaganfalls innerhalb der letzten 2 Jahre.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (>160/100 mm Hg).
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen 3. oder 4. Grades, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie TTI-101 (Hydroxyl-Naphthalin-Sulfonamide) zurückzuführen sind.
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation
• Vorherige Behandlung der aktuellen Malignität mit einem STAT-Hemmer.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können

Medikationsbezogene Ausschlusskriterien:

• Bisphosphonattherapie bei symptomatischer Hyperkalzämie

  - Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Osteoporose) ist erlaubt.

• Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung

  - Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.

• Behandlung mit einem Prüfpräparat (nicht Standardbehandlung) innerhalb von 3 Wochen vor der Behandlung (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.