Immunterapi i kombination med prednison och sirolimus för njurtransplanterade mottagare med inoperabel eller metastaserad hudcancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste vara njurtransplanterade med ett fungerande allotransplantat som för närvarande inte behöver dialys
• Patientens ålder måste vara >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av nivolumab och ipilimumab hos njurtransplanterade under 18 år, utesluts barn från denna studie, men kan vara berättigade till framtida pediatriska prövningar

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat icke-uvealt melanom, basalcellscancer, Merkelcellscancer eller kutant skivepitelcancer för vilka standard icke-immunologisk medicinsk, kirurgisk eller strålbehandling skulle vara otillräcklig (d.v.s. patienter som inte är kirurgiska kandidater ). Patienter med kutant skivepitelcancer eller Merkelcellscancer kan registreras utan föregående medicinsk behandling (t.ex. cetuximab respektive kemoterapi). Icke-immunologiska standardterapier som patienter måste ha fått, vägrat eller som patienter inte var berättigade till inkluderar:

  • För patienter med BRAF-mutant melanom inkluderar tidigare behandlingar BRAF/MEK-hämmare
  • För patienter med basalcellscancer inkluderar tidigare terapier hämmare av hedgehog pathway inhibitors
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier, dvs. minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och korta axlar för nodala lesioner) som >= 20 mm med lungröntgen eller som >= 10 mm med CT-skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätok vid klinisk undersökning är att föredra, men inte nödvändigt
• Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%) prestationsstatuskriterier
• Leukocyter >= 2 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 50 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN
• Serumkreatinin =< 3 x ULN
• dd-cfDNA =< 1,0 % och =< 61 % ökning
• Effekterna av nivolumab och ipilimumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning, och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som får nivolumab fortsätta preventivmedel under en period av 5 månader efter den sista dosen nivolumab. Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) liksom azoosperma män behöver inte preventivmedel.

WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter beta-humant koriongonadotropin [B-HCG]) under screeningsperioden. Uppföljningsutvärderingar kommer att inkludera intervall sexuella/menstruationshistorier vid behov.

Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon (eller den deltagande partnern) omedelbart informera den behandlande läkaren.

WOCBP definieras som varje kvinna som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Kvinnor under 55 år måste ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som är lägre än 40 mIU/ml för att anses vara postmenopausala.

• Patienter som är infekterade med humant immunbristvirus (HIV) kommer att vara berättigade till denna studie om de har effektiva antiretrovirala kurer som använder icke-CYP-interaktiva medel och har en odetekterbar virusmängd. Om det finns tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Om det finns en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV), måste patienten ha behandlats och ha odetekterbar HCV-virusmängd.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Lagligt auktoriserade representanter kan underteckna och ge informerat samtycke på uppdrag av studiedeltagare

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått en lever-, lung-, hjärt- eller bukspottkörteltransplantation; eller allogen stamcellstransplantation; eller någon form av benmärgstransplantation
• Patienter som inte vill eller kan genomgå dialys i händelse av allotransplantatsvikt
• Patienter med tidigare tecken på humant leukocytantigen (HLA) eller icke-HLA-donatorspecifika antikroppar (DSA)
• Patienter med en historia av antikropps- eller cellmedierad allotransplantatavstötning inom 3 månader från studiestart
• Potentiella prövningsdeltagare bör ha återhämtat sig från kliniskt signifikanta biverkningar av sin senaste behandling/intervention före inskrivning
• Patienter får inte ha haft tidigare behandling för sin nuvarande cancer med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-LAG-3 eller anti-CTLA-4 antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller immunkontrollpunkter inom 1 år efter studieregistreringen. Tidigare adjuvant behandling är tillåten om den fåtts mer än 1 år före inskrivningen
• Patienter får inte få några andra undersökningsmedel
• Patienter med leptomeningeala metastaser, fler än 3 obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS), obehandlade hjärnmetastaser som mäter >1 cm eller som kräver behandlingsdossteroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) för CNS-relaterade symtom. Uteslutningar beror på oro angående progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Patienter med hjärnmetastaser som uppfyller ovanstående krav tillåts anmäla sig
• Patienter får inte ha en historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Patienter får inte ha en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som andra medel som används i studien
• Patienter får inte ha okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller något annat signifikant tillstånd som skulle göra detta protokoll orimligt farligt
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom nivolumab och ipilimumab har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern, bör amningen avbrytas om modern behandlas med nivolumab eller ipilimumab. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter med autoimmun sjukdom som är aktiv eller kan återkomma och påverka vitala organs funktion kommer endast att vara berättigade efter samråd med studiens PI. Guillain-Barre (GB) syndrom, bullös hudsjukdom, Stevens Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys kommer att uteslutas
• Patienter får inte ha haft tecken på aktiv eller akut divertikulit, intraabdominal abscess, gastrointestinala obstruktion och bukkarcinomatos, vilka är kända riskfaktorer för tarmperforation, bör utvärderas för eventuellt behov av ytterligare behandling innan studien påbörjas. Dessutom bör patienter med en anamnes på hjärtsjukdom inklusive kranskärlssjukdom (CAD), hjärtinfarkt (MI), kardiomyopati, arytmi, hjärtblockad, ha en utvärdering genom anamnes på lungemboli (PE) och lämpliga tester för att möjliggöra utvärdering av eventuella händelser som kan inträffa under studien. Dessa kan inkludera troponin, elektrokardiogram (EKG), ekokardiogram (ECHO) enligt klinisk indikation och kan inkludera resultat som redan finns i journalen om sådana finns tillgängliga