Immunterapi i kombinasjon med prednison og sirolimus for nyretransplanterte med uoperabel eller metastatisk hudkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må være nyretransplanterte med en fungerende allograft som for øyeblikket ikke trenger dialyse
• Pasientens alder må være >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av nivolumab og ipilimumab hos nyretransplanterte under 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men kan være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-uvealt melanom, basalcellekarsinom, Merkelcellekarsinom eller kutant plateepitelkarsinom som standard ikke-immunologisk medisinsk, kirurgisk eller strålebehandling vil være utilstrekkelig (dvs. pasienter som ikke er kirurgiske kandidater) ). Pasienter med kutant plateepitelkarsinom eller Merkelcellekarsinom kan registreres uten forutgående medisinsk behandling (f.eks. henholdsvis cetuximab eller kjemoterapi). Ikke-immunologiske standardbehandlinger som pasienter må ha mottatt, nektet eller som pasienter ikke var kvalifisert for inkluderer:

  • For pasienter med BRAF-mutant melanom inkluderer tidligere behandlinger BRAF/MEK-hemmere
  • For pasienter med basalcellekarsinom inkluderer tidligere behandlinger hemmere av hedgehog pathway
• Pasienter må ha målbar sykdom som definert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-kriterier, dvs. minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste diameteren som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm ved røntgen av thorax eller som >= 10 mm med CT-skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse er foretrukket, men ikke nødvendig
• Pasienter må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %) prestasjonsstatuskriterier
• Leukocytter >= 2000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 50 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminsyre pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN
• Serumkreatinin =< 3 x ULN
• dd-cfDNA =< 1,0 % og =< 61 % økning
• Effekten av nivolumab og ipilimumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn, og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder (WOCBP) som får nivolumab fortsette prevensjon i en periode på 5 måneder etter siste dose nivolumab. Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) så vel som azoospermiske menn trenger ikke prevensjon.

WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av beta-humant koriongonadotropin [B-HCG]) i løpet av screeningsperioden. Oppfølgingsevalueringer vil inkludere intervall seksuelle/menstruasjonshistorier etter behov.

Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun (eller den deltakende partneren) informere den behandlende legen umiddelbart.

WOCBP er definert som enhver kvinne som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne over 45 år uten andre biologiske eller fysiologiske årsaker. Kvinner under 55 år må ha et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå mindre enn 40 mIU/ml for å bli vurdert som postmenopausale.

• Pasienter som er infisert med humant immunsviktvirus (HIV) vil være kvalifisert for denne studien hvis de er på effektive antiretrovirale regimer som bruker ikke-CYP-interaktive midler og har en uoppdagelig virusmengde. Hvis det er tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Hvis det er en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, må pasienten ha blitt behandlet og ha upåviselig HCV-virusmengde.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Lovlig autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakerne

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har fått en lever-, lunge-, hjerte- eller bukspyttkjerteltransplantasjon; eller allogen stamcelletransplantasjon; eller noen form for benmargstransplantasjon
• Pasienter som ikke vil eller kan gjennomgå dialyse ved allograftsvikt
• Pasienter med tidligere bevis på humant leukocyttantigen (HLA) eller ikke-HLA donorspesifikke antistoffer (DSA)
• Pasienter med en historie med antistoff- eller cellemediert allograftavstøtning innen 3 måneder etter studiestart
• Potensielle forsøksdeltakere bør ha kommet seg etter klinisk signifikante uønskede hendelser ved sin siste behandling/intervensjon før påmelding
• Pasienter må ikke ha hatt tidligere behandling for sin nåværende kreft med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-LAG-3 eller anti-CTLA-4 antistoff, eller noe annet antistoff eller medikament spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier innen 1 år etter studieregistrering. Tidligere adjuvant terapi er tillatt hvis mottatt mer enn 1 år før registrering
• Pasienter må ikke få andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med leptomeningeale metastaser, mer enn 3 ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS), ubehandlede hjernemetastaser som måler >1 cm, eller som krever behandlingsdose steroider (> 10 mg/dag prednisonekvivalenter) for CNS-relaterte symptomer. Utelukkelser skyldes bekymringer angående progressiv nevrologisk dysfunksjon som ville forvirre evalueringen av nevrologiske og andre AE. Pasienter med hjernemetastaser som oppfyller kravene ovenfor har tillatelse til å melde seg inn
• Pasienter må ikke ha en historie med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot noen monoklonale antistoffer
• Pasienter må ikke ha en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som andre midler brukt i studien
• Pasienter må ikke ha ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller andre signifikante tilstander som vil gjøre denne protokollen urimelig farlig
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi nivolumab og ipilimumab har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes hvis mor behandles med nivolumab eller ipilimumab. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter med autoimmun sykdom som er aktiv eller som kan komme tilbake og påvirke funksjonen av vitale organer, vil kun være kvalifisert etter konsultasjon med studiens PI. Guillain-Barre (GB) syndrom, bulløs hudsykdom, Stevens Johnson syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse vil bli ekskludert
• Pasienter må ikke ha hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, GI-obstruksjon og abdominal karsinomatose, som er kjente risikofaktorer for tarmperforasjon, bør vurderes for potensielt behov for tilleggsbehandling før studiestart. I tillegg bør pasienter med hjertesykdom i anamnesen, inkludert koronararteriesykdom (CAD), hjerteinfarkt (MI), kardiomyopati, arytmi, hjerteblokk, ha en evaluering ved anamnese lungeemboli (PE) og passende testing for å tillate evaluering av evt. hendelser som kan oppstå under studiet. Disse kan inkludere troponin, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram (ECHO) som klinisk indisert og kan inkludere resultater allerede i journalen hvis tilgjengelig