Immunotherapie in combinatie met prednison en sirolimus voor ontvangers van niertransplantaties met inoperabele of uitgezaaide huidkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten niertransplantatiepatiënten zijn met een functionerend allotransplantaat en momenteel geen dialyse nodig hebben
• De leeftijd van de patiënt moet >= 18 jaar zijn. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van nivolumab en ipilimumab bij ontvangers van een niertransplantatie <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar kunnen ze in aanmerking komen voor toekomstige pediatrische onderzoeken

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd niet-oogmelanoom, basaalcelcarcinoom, merkelcelcarcinoom of cutaan plaveiselcelcarcinoom hebben waarvoor standaard niet-immunologische medische, chirurgische of bestralingstherapie onvoldoende zou zijn (d.w.z. patiënten die geen kandidaat zijn voor een operatie). ). Patiënten met cutaan plaveiselcelcarcinoom of Merkelcelcarcinoom kunnen zich inschrijven zonder voorafgaande medische behandeling (bijv. respectievelijk cetuximab of chemotherapie). Niet-immunologische standaardtherapieën die patiënten moeten hebben gekregen, geweigerd of waarvoor patiënten niet in aanmerking kwamen, zijn onder meer:

  • Voor patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom omvatten eerdere therapieën BRAF/MEK-remmers
  • Voor patiënten met basaalcelcarcinoom omvatten eerdere therapieën hedgehog-pathway-remmers
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-criteria, d.w.z. ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm bij röntgenfoto van de borst of als >= 10 mm bij CT-scan, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaten bij klinisch onderzoek heeft de voorkeur, maar is niet vereist
• Patiënten moeten prestatiestatuscriteria van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%) prestatiestatuscriteria hebben
• Leukocyten >= 2.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 50.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 3 x ULN
• dd-cfDNA =< 1,0% en =< 61% toename
• De effecten van nivolumab en ipilimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden, en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die nivolumab krijgen, de anticonceptie voortzetten gedurende een periode van 5 maanden na de laatste dosis nivolumab. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig.

WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden bèta-humaan choriongonadotrofine [B-HCG]) tijdens de screeningperiode. Vervolgevaluaties zullen indien nodig tussentijdse seksuele / menstruele geschiedenissen omvatten.

Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, dient zij (of de deelnemende partner) de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen chirurgische sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) heeft ondergaan of die niet postmenopauzaal is. Menopauze wordt klinisch gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw ouder dan 45 zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Vrouwen jonger dan 55 jaar moeten een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH) -niveau van minder dan 40 mIU / ml hebben om als postmenopauzaal te worden beschouwd.

• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten komen in aanmerking voor deze studie als ze effectieve antiretrovirale regimes volgen die niet-CYP-interactieve middelen gebruiken en een niet-detecteerbare virale belasting hebben. Als er aanwijzingen zijn voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Als er een voorgeschiedenis is van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV), moet de patiënt zijn behandeld en een niet-detecteerbare HCV-virusbelasting hebben.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Wettelijk bevoegde vertegenwoordigers kunnen ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven namens studiedeelnemers

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die een lever-, long-, hart- of alvleeskliertransplantatie hebben ondergaan; of allogene stamceltransplantatie; of enige vorm van beenmergtransplantatie
• Patiënten die niet bereid of niet in staat zijn om dialyse te ondergaan in het geval van allotransplantaatfalen
• Patiënten met eerder bewijs van humaan leukocytenantigeen (HLA) of niet-HLA-donorspecifieke antilichamen (DSA)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van antilichaam- of celgemedieerde transplantaatafstoting binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek
• Potentiële deelnemers aan het onderzoek moeten hersteld zijn van klinisch significante bijwerkingen van hun meest recente therapie/interventie voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten mogen voor hun huidige kanker niet eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-LAG-3- of anti-CTLA-4-antilichaam of enig ander antilichaam of geneesmiddel specifiek gericht op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten binnen 1 jaar na inschrijving in de studie. Voorgeschiedenis van adjuvante therapie is toegestaan ​​indien ontvangen meer dan 1 jaar voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten mogen geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met leptomeningeale metastasen, meer dan 3 onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), onbehandelde hersenmetastasen van > 1 cm, of die behandelingsdosis steroïden nodig hebben (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) voor CZS-gerelateerde symptomen. Uitsluitingen zijn het gevolg van bezorgdheid over progressieve neurologische disfunctie die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Patiënten met hersenmetastasen die aan bovenstaande eisen voldoen, mogen zich inschrijven
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van ernstige overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of enige andere significante aandoening(en) die dit protocol onredelijk gevaarlijk zouden maken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat nivolumab en ipilimumab mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab of ipilimumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten met een auto-immuunziekte die actief is of kan terugkeren en de vitale orgaanfunctie aantast, komt alleen in aanmerking na overleg met de PI van het onderzoek. Guillain-Barre (GB)-syndroom, bulleuze huidziekte, Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse worden uitgesloten
• Patiënten mogen geen tekenen hebben gehad van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze op onderzoek komen. Bovendien moeten patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen, waaronder coronaire hartziekte (CAD), myocardinfarct (MI), cardiomyopathie, aritmie, hartblokkade, worden beoordeeld op basis van de voorgeschiedenis van longembolie (PE) en moeten passende tests worden uitgevoerd om eventuele gebeurtenissen die zich tijdens de studie kunnen voordoen. Deze kunnen troponine, elektrocardiogram (EKG), echocardiogram (ECHO) omvatten, zoals klinisch geïndiceerd, en kunnen resultaten bevatten die al in het medisch dossier staan, indien beschikbaar