Imunoterapie v kombinaci s prednisonem a sirolimem u příjemců transplantací ledvin s neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem kůže

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí být příjemci transplantované ledviny s funkčním aloštěpem, kteří v současné době nevyžadují dialýzu
• Věk pacienta musí být >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití nivolumabu a ipilimumabu u příjemců transplantované ledviny ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený neuveální melanom, bazocelulární karcinom, karcinom z Merkelových buněk nebo kožní spinocelulární karcinom, pro které by standardní neimunologická lékařská, chirurgická nebo radiační terapie nestačila (tj. pacienti, kteří nejsou kandidáty chirurgického zákroku ). Pacienti s kožním spinocelulárním karcinomem nebo karcinomem z Merkelových buněk mohou být zařazeni bez předchozí lékařské terapie (např. cetuximab nebo chemoterapie). Neimunologické standardní terapie, které pacienti museli dostat, odmítnout nebo pro které nebyli pacienti způsobilí, zahrnují:

  • U pacientů s BRAF-mutantním melanomem předchozí terapie zahrnují inhibitory BRAF/MEK
  • U pacientů s bazaliomem předchozí terapie zahrnují inhibitory hedgehog pathway
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, tj. alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro nodální léze) jako >= 20 mm na rentgenu hrudníku nebo jako >= 10 mm na CT skenování, zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvné měřítko podle klinického vyšetření je preferováno, ale není vyžadováno
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %) kritéria výkonnostního stavu
• Leukocyty >= 2 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 50 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 3 x ULN
• dd-cfDNA =< 1,0 % a =< 61 % nárůst
• Účinky nivolumabu a ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) užívající nivolumab pokračovat v antikoncepci po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.

WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky beta-lidského choriového gonadotropinu [B-HCG]) během období screeningu. Následná hodnocení budou podle potřeby zahrnovat intervalovou sexuální/menstruační historii.

Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.

WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Ženy mladší 55 let musí mít zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml, aby mohly být považovány za postmenopauzální.

• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) budou způsobilí pro tuto studii, pokud budou na účinných antiretrovirových režimech využívajících ne-CYP-interaktivní látky a budou mít nedetekovatelnou virovou zátěž. Pokud existuje důkaz o chronické infekci virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), pacient musí být léčen a musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Zákonní zástupci mohou jménem účastníků studie podepsat a dát informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili transplantaci jater, plic, srdce nebo slinivky břišní; nebo alogenní transplantace kmenových buněk; nebo jakýkoli druh transplantace kostní dřeně
• Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou podstoupit dialýzu v případě selhání aloštěpu
• Pacienti s předchozím průkazem lidského leukocytárního antigenu (HLA) nebo non-HLA donor-specifických protilátek (DSA)
• Pacienti s anamnézou odmítnutí aloštěpu zprostředkovaného protilátkami nebo buňkami do 3 měsíců od vstupu do studie
• Potenciální účastníci studie by se měli před zařazením do studie zotavit z klinicky významných nežádoucích příhod poslední terapie/intervence
• Pacienti nesmějí mít předchozí léčbu pro svou současnou rakovinu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-LAG-3 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem. specificky zaměřené na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body do 1 roku od zařazení do studie. Adjuvantní terapie v anamnéze je povolena, pokud byla podána déle než 1 rok před zařazením
• Pacienti nesmí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti s leptomeningeálními metastázami, více než 3 neléčenými metastázami do centrálního nervového systému (CNS), neléčenými metastázami v mozku o rozměrech > 1 cm nebo vyžadující léčebnou dávku steroidů (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) pro symptomy související s CNS. Vyloučení jsou způsobena obavami týkajícími se progresivní neurologické dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných AE. Pacienti s mozkovými metastázami splňujícími výše uvedené požadavky se mohou zapsat
• Pacienti nesmí mít v anamnéze závažnou hypersenzitivní reakci na jakoukoli monoklonální protilátku
• Pacienti nesmí mít v anamnéze alergické reakce přisuzované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jiné látky použité ve studii
• Pacienti nesmějí trpět nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo jiných významných stavů, které by tento protokol činily nepřiměřeně nebezpečným.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab a ipilimumab mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem nebo ipilimumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti s autoimunitním onemocněním, které je aktivní nebo by se mohlo opakovat a ovlivnit funkci vitálních orgánů, budou způsobilí pouze po konzultaci s PI studie. Guillain-Barre (GB) syndrom, bulózní kožní onemocnění, Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza budou vyloučeny
• Pacienti nesmí mít známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, nitrobřišního abscesu, GI obstrukce a abdominální karcinomatózy, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva, by měly být před vstupem do studie vyhodnoceny z hlediska možné potřeby další léčby. Kromě toho by pacienti s anamnézou srdečního onemocnění, včetně onemocnění koronárních tepen (CAD), infarktu myokardu (MI), kardiomyopatie, arytmie, srdeční blokády, měli podstoupit vyšetření na základě plicní embolie (PE) v anamnéze a vhodné vyšetření, aby bylo možné vyhodnotit jakékoli události, které mohou nastat při studiu. Ty mohou zahrnovat troponin, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram (ECHO), jak je klinicky indikováno, a mohou zahrnovat výsledky již v lékařském záznamu, pokud jsou k dispozici