Klinisk prövning av ATM-hämmaren WSD0628 i kombination med strålbehandling för återkommande hjärntumörer
Fas 0/I klinisk prövning av ATM-hämmaren WSD0628 i kombination med strålbehandling för återkommande hjärntumörer
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Höggradiga gliom är den vanligaste primära hjärntumören hos vuxna. Trots aggressiv behandling inklusive kirurgi, kemoterapi och strålning har dessa tumörer en dyster prognos. Efter en strålbehandling återkommer nästan 80 % av dem lokalt. Fokus för detta projekt är utvecklingen av en strålsensibilisator (en liten molekyl ATMinhibitor, WSD0628) med målet att förbättra strålbehandlingens effektivitet. Det första steget kommer att vara att etablera en preklinisk PK→PD→effektivitetsmodell för att beskriva WSD0628 plasma- och tumörkoncentrationer associerade med robust ATM-hämning och strålsensibiliserande effekter. Denna modell kommer att vara avgörande för att tolka farmakokinetiska (PK) data och dosval i den föreslagna fasen först i människa.
1, öppen, multicenter-, enarms-, dosöknings- och dosexpansionsstudie på cirka 42 vuxna patienter med återkommande höggradigt gliom. Syftet med studien är att bedöma säkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetik och preliminär antitumöraktivitet av WSD0628 i kombination med strålbehandling. Dosökningsdelen av studien (del A) kommer att inkludera cirka 24 patienter och består av Bayesian Optimal Interval (BOIN) design med måltoxicitet på 22%-33%. När den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) har fastställts, kommer del B av studien att påbörjas där ytterligare 12 patienter kommer att inskrivas och behandlas på RP2D för ytterligare utvärdering av säkerhet och effekt (standardexpansionskohort), och ytterligare 6 patienter patienter kommer att ha en vävnadsutvärdering av tumörpenetrans efter en engångsdos av studieläkemedlet före strålkirurgi och kirurgisk resektion (Fas 0, tumörpenetransskohort). Tumörrespons kommer att bedömas med hjälp av hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT) med bedömning baserad på Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) kriterierna, och säkerhet kommer att inkludera analys av biverkningar (AE) och laboratoriedata. Dessutom kommer PK, farmakodynamisk (PD), total överlevnad, progressionsfri överlevnad, total svarsfrekvens och patientrapporterade resultat att utvärderas. Den maximala varaktigheten för del A kommer att vara 32 månader och del B 12 månader.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Clinical Trials Referral Office
- Telefonnummer: 855-776-0015
- E-post: mayocliniccancerstudies@mayo.edu
Studieorter
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Förenta staterna, 55905
- Rekrytering
- Mayo Clinic in Rochester
-
Kontakt:
- Clinical Trials Referral Office
- Telefonnummer: 855-776-0015
- E-post: mayocliniccancerstudies@mayo.edu
-
Huvudutredare:
- Willilam G. Breen, MD
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder ≥18 år
- Histologisk bekräftelse av något av följande:
- Glioblastom, IDH-vildtyp
- Grad 3 eller 4 IDH1/2 mutant astrocytom (WHO-klassificering 2021)
- Mätbar sjukdom enligt definitionen i avsnitt 11.0
- Sjukdomsprogression efter tidigare behandling för gliom med strålning och kemoterapi
- Minsta förväntade livslängd på minst 3 månader
- Endast grupp C: Dosexpansion, hjärntumörpenetrationsgrupp: plan för strålkirurgi och kirurgisk resektion som en del av rutinmässig klinisk vård
- ECOG Performance Status (PS) 0, 1 eller 2 (Bilaga I)
Följande laboratorievärden erhållna ≤15 dagar före registrering:
- Hemoglobin ≥9,0 g/dL
- Leukocyter ≥3,0 x 109/L
- Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/mm3 eller 1,5 x 109/L
- Trombocytantal ≥100 000/mm3 eller 100 x 109/L
- Totalt bilirubin ≤1,5 x ULN och <3 mg/dL för patienter med Gilberts sjukdom
- Alaninaminotransferas (ALT) och aspartattransaminas (AST) ≤3 x ULN
- PT/INR/aPTT ≤1,5 x ULN ELLER om patienten får antikoagulantbehandling och INR eller aPTT ligger inom målområdet för behandlingen
- Beräknat kreatininclearance ≥45 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln nedan:
Kreatininclearance för män = (140-ålder)(vikt i kg)(72)(serumkreatinin inmgdL⁄) Kreatininclearance för kvinnor = (140-ålder)(vikt i kg)(0,85)(72)(serum) kreatinin inmgdL⁄)
- Negativt graviditetstest utfört ≤7 dagar före registrering, endast för personer i fertil ålder
- Villiga att vidta ljusskyddande åtgärder under studien och i två veckor efter deras sista dos av WSD0628
- Ge skriftligt informerat samtycke
- Villig att återvända till den inskrivande institutionen för uppföljning (under den aktiva övervakningsfasen av studien)
- Villighet att tillhandahålla obligatoriska vävnadsprover för korrelativ forskning (se avsnitt 17.0)
Exklusions kriterier:
Något av följande eftersom denna studie involverar ett undersökningsmedel, vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på det utvecklande fostret och nyfödda är okända:
- Gravida personer
- Vårdande personer
- Personer i fertil ålder och personer som kan bli far till ett barn som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:
- pågående eller aktiv infektion
- symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
- instabil angina pectoris
- hjärtarytmi
- eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
Något av följande hjärtkriterier:
- Markerad baslinjeförlängning av QT/QTc-intervall (t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall >480 millisekunder (ms) (CTCAE Grade 1) med hjälp av Fredericias QT-korrigeringsformel.
- Historik med ytterligare riskfaktorer för Torsades de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, lång QT i familjen. Syndrom).
- Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet
Anamnes på hjärtinfarkt ≤ 6 månader före registrering, eller kronisk hjärtsvikt som kräver användning av pågående underhållsbehandling för livshotande ventrikulära arytmier
- Känd koagulopati som ökar risken för blödning eller anamnes på kliniskt signifikanta blödningar, inklusive betydande intrakraniell tumörrelaterad blödning
- Någon av följande mediciner:
- Enzyminducerande antikonvulsiva medel inom två veckor efter inskrivningen OBS: Patienter kan skrivas in efter byte till icke-enzyminducerande antikonvulsiva medel)
Patienter som tar mer än 8 mg dexametason per dag (eller motsvarande steroiddos) vid tidpunkten för inskrivningen
- Någon av följande tidigare behandlingar:
- Strålbehandling mindre än 26 veckor före registrering
Kemoterapi, immunterapi, bevacizumab eller något prövningsläkemedel inom fyra veckor, eller karmustin (CCNU) eller lomustin (BCNU) inom sex veckor före registrering
- Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom
- Anamnes med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av WSD0628 eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som WSD0628
- Refraktärt illamående och kräkningar om de inte kontrolleras av stödbehandling, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av WSD0628
- Okontrollerad hypertoni
- Historik av allvarlig hjärnskada eller stroke
- Får något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Grupp A (dosupptrappning)
WSD0628-behandling bör påbörjas dagen innan strålbehandlingen startar (dag 1).
Strålbehandling ges under 10 på varandra följande arbetsdagar (dag 2-15, exklusive helger och helgdagar), och WSD0628 kommer endast att ges under dessa 10 på varandra följande arbetsdagar ≥30 minuter men ≤2 timmar före strålning.
|
En icke-toxisk förening och hämmar DNA-skadaresponsen i samband med strålbehandling.
• WSD-0628 radiosensibiliserar glioblastomceller.
|
|
Experimentell: Grupp B (Dosexpansion)
WSD0628-behandling bör påbörjas dagen innan strålbehandlingen startar (dag 1). Strålbehandling ges under 10 på varandra följande arbetsdagar (dag 2-15, exklusive helger och helgdagar), och WSD0628 kommer endast att ges under dessa 10 på varandra följande arbetsdagar ≥30 minuter men ≤2 timmar före strålning. Grupp B (Dosexpansion)-delen av studien kommer att öppnas efter att Grupp A (Doseskalering) är klar. |
En icke-toxisk förening och hämmar DNA-skadaresponsen i samband med strålbehandling.
• WSD-0628 radiosensibiliserar glioblastomceller.
|
|
Experimentell: Grupp C (tumörpenetreringsbehandlingar)
En behandling av WSD0628 kommer att ges före strålning och kirurgisk resektion kommer att utföras samma dag. De två doserna som ges kommer att bestämmas av grupp A och grupp B. Patienterna kommer att randomiseras på ett 1:1-sätt.
Denna del av studien kommer att öppnas efter att grupp A (dosupptrappning) är klar. Denna del av studien kommer att öppna för patienter med återkommande höggradigt gliom för att ytterligare utvärdera effektivitet, säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och biologisk aktivitet av WSD0628 i kombination med strålbehandling i specifika patientundergrupper |
En icke-toxisk förening och hämmar DNA-skadaresponsen i samband med strålbehandling.
• WSD-0628 radiosensibiliserar glioblastomceller.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bestäm den maximalt tolererade dosen av WSD0628 i kombination med strålbehandling för patienter med återkommande höggradigt gliom.
Tidsram: 4 veckor efter sista dagen av RT (upp till 60 dagar)
|
Använd Bayesian Optimal Interval (BOIN) design för att informera om dosupptrappnings- och nedtrappningsbeslut och för att slutligen bestämma den maximala tolererade dosnivån (MTD) av WSD0628 i patientpopulationen.
|
4 veckor efter sista dagen av RT (upp till 60 dagar)
|
|
Bestäm den rekommenderade fas 2-dosen av WSD0628 i kombination med strålbehandling för patienter med återkommande höggradigt gliom.
Tidsram: 4 veckor efter sista dagen av RT (upp till 60 dagar)
|
Utvärdera biologiska aktivitetsmått med hjälp av rangbaserade önskvärda poäng (RDS) som genereras för var och en av dosnivåerna för att identifiera vilken av dessa poäng bäst när man tittar på toxicitet och biologisk aktivitet tillsammans.
De rankbaserade önskvärda poängen (RDS) för denna BOIN12-design kommer att användas för att hjälpa till att identifiera den bästa dosen
|
4 veckor efter sista dagen av RT (upp till 60 dagar)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mät förekomsten av akuta negativa effekter relaterade till WSD0628 som levereras samtidigt med strålning
Tidsram: 4 veckor efter sista dagen av RT (upp till 60 dagar)
|
Alla AE ska dokumenteras i försökspersonens journal
|
4 veckor efter sista dagen av RT (upp till 60 dagar)
|
|
Bedöm antitumöraktiviteten hos WSD0628 levererad samtidigt med strålning, inklusive intrakraniell total responsfrekvens (ORR)
Tidsram: 4 veckor efter sista dagen av RT (upp till 60 dagar)
|
Övergripande svarsfrekvens definieras som andelen patienter som uppnår ett partiellt svar (PR) eller ett fullständigt svar (CR) dividerat med det totala antalet patienter som fått behandling.
Exakta binomiska 95 % konfidensintervall för den totala svarsfrekvensen kommer att beräknas.
|
4 veckor efter sista dagen av RT (upp till 60 dagar)
|
|
Bedöm antitumöraktiviteten för WSD0628 levererad samtidigt med strålning, inklusive progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Början av studieterapi tills den första förekomsten av progression eller dödsfall
|
Det primära svaret kommer att vara genom seriemätningar av produkten av de två största tvärsnittsdiametrarna (dubbelriktad produkt) med användning av RANO- och iRANO-kriterierna.
|
Början av studieterapi tills den första förekomsten av progression eller dödsfall
|
|
Bedöm antitumöraktiviteten hos WSD0628 levererad samtidigt med strålning, inklusive volymetrisk förändring i tumörstorlek
Tidsram: Början av studieterapi tills den första förekomsten av progression eller dödsfall
|
mätt med MR/CT-utvärderingar
|
Början av studieterapi tills den första förekomsten av progression eller dödsfall
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: William G. Breen, MD, Mayo Clinic
- Huvudutredare: Jann N. Sarkaria, MD, Mayo Clinic
Publikationer och användbara länkar
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- MC220712
- R01FD007842 (U.S.A. FDA-anslag/kontrakt)
- 23-004794 (Annan identifierare: Mayo Clinic Institutional Review Board)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .