Клинические испытания АТМ-ингибитора WSD0628 в сочетании с лучевой терапией при рецидивирующих опухолях головного мозга
Клинические испытания фазы 0/I АТМ-ингибитора WSD0628 в сочетании с лучевой терапией рецидивирующих опухолей головного мозга
Обзор исследования
Подробное описание
Глиомы высокой степени злокачественности являются наиболее распространенной первичной опухолью головного мозга у взрослых. Несмотря на агрессивное лечение, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию и облучение, эти опухоли имеют неблагоприятный прогноз. После лучевой терапии почти 80% из них рецидивируют локально. В центре внимания этого проекта находится разработка радиационного сенсибилизатора (низкомолекулярный ингибитор ATM, WSD0628) с целью повышения эффективности лучевой терапии. Первым шагом будет создание доклинической модели PK → PD → эффективности для описания концентраций WSD0628 в плазме и опухоли, связанных с сильным ингибированием ATM и радиосенсибилизирующими эффектами. Эта модель будет полезна для интерпретации фармакокинетических (ФК) данных и выбора дозировки в предлагаемой первой фазе для человека.
1, открытое, многоцентровое, одногрупповое исследование с повышением дозы и увеличением дозы примерно у 42 взрослых пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности. Целями исследования являются оценка безопасности, переносимости, ФК и предварительной противоопухолевой активности WSD0628 в сочетании с лучевой терапией. Часть исследования, посвященная увеличению дозы (часть A), будет охватывать примерно 24 пациента и состоит из схемы байесовского оптимального интервала (BOIN) с целевым уровнем токсичности 22–33%. Как только будет установлена рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D), начнется часть B исследования, в которую будут включены дополнительные 12 пациентов, которые будут получать лечение в RP2D для дальнейшей оценки безопасности и эффективности (стандартная расширенная когорта), и еще 6 пациентам будет проведена оценка пенетрантности опухоли после однократного введения дозы исследуемого препарата перед радиохирургией и хирургической резекцией (фаза 0, когорта пенетрантности опухоли). Ответ опухоли будет оцениваться с использованием магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) с оценкой, основанной на критериях оценки ответа в нейроонкологии (RANO), а безопасность будет включать анализ нежелательных явлений (НЯ) и лабораторные данные. Кроме того, будут оцениваться фармакокинетика, фармакодинамический (ФД), общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, общая частота ответа и исходы, о которых сообщают пациенты. Максимальная продолжительность части A составит 32 месяца, а части B — 12 месяцев.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Clinical Trials Referral Office
- Номер телефона: 855-776-0015
- Электронная почта: mayocliniccancerstudies@mayo.edu
Места учебы
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55905
- Рекрутинг
- Mayo Clinic in Rochester
-
Контакт:
- Clinical Trials Referral Office
- Номер телефона: 855-776-0015
- Электронная почта: mayocliniccancerstudies@mayo.edu
-
Главный следователь:
- Willilam G. Breen, MD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥18 лет
- Гистологическое подтверждение одного из следующих признаков:
- Глиобластома, IDH-дикий тип
- Мутантная астроцитома IDH1/2 3 или 4 степени (классификация ВОЗ 2021 г.)
- Поддающееся измерению заболевание согласно определению в Разделе 11.0.
- Прогрессирование заболевания после предшествующего лечения глиомы лучевой и химиотерапией
- Минимальная продолжительность жизни не менее 3 месяцев
- Только группа C: увеличение дозы, группа проникновения опухоли головного мозга: план радиохирургии и хирургической резекции в рамках обычной клинической помощи
- Статус производительности ECOG (PS) 0, 1 или 2 (Приложение I)
Следующие лабораторные показатели получены ≤15 дней до регистрации:
- Гемоглобин ≥9,0 г/дл
- Лейкоциты ≥3,0 х 109/л
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 или 1,5 x 109/л
- Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 или 100 x 109/л
- Общий билирубин ≤1,5 x ВГН и <3 мг/дл у пациентов с болезнью Жильбера
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x ВГН
- ПВ/МНО/аЧТВ ≤1,5 x ВГН ИЛИ если пациент получает антикоагулянтную терапию и МНО или аЧТВ находятся в пределах целевого диапазона терапии
- Рассчитанный клиренс креатинина ≥45 мл/мин по приведенной ниже формуле Кокрофта-Голта:
Клиренс креатинина для мужчин = (140 лет)(вес в кг)(72)(сывороточный креатинин в мгдл⁄) Клиренс креатинина для женщин = (140 лет)(вес в кг)(0,85)(72)(сыворотка креатинин inmgdL⁄)
- Отрицательный тест на беременность, сделанный ≤7 дней до регистрации, только для лиц детородного возраста
- Готовы принимать светозащитные меры во время исследования и в течение двух недель после последней дозы WSD0628.
- Дать письменное информированное согласие
- Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования)
- Готовность предоставить обязательные образцы тканей для коррелятивного исследования (см. Раздел 17.0)
Критерий исключения:
Любое из следующего, поскольку в этом исследовании используется исследуемый агент, генотоксические, мутагенные и тератогенные эффекты которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестны:
- Беременные
- Уход за больными
- Лица с детородным потенциалом и лица, способные стать отцами, которые не желают использовать адекватные средства контрацепции.
Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:
- продолжающаяся или активная инфекция
- симптоматическая застойная сердечная недостаточность
- нестабильная стенокардия
- аритмия сердца
- или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
Любой из следующих сердечных критериев:
- Заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc >480 миллисекунд (мс) (CTCAE Grade 1) с использованием формулы коррекции QT Фредерисии.
- История дополнительных факторов риска для Torsades de Pointes (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез удлиненного интервала QT. Синдром).
- Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
Инфаркт миокарда в анамнезе ≤6 месяцев до регистрации или застойная сердечная недостаточность, требующая постоянной поддерживающей терапии при угрожающих жизни желудочковых аритмиях
- Известная коагулопатия, увеличивающая риск кровотечения, или клинически значимое кровотечение в анамнезе, включая значительное внутричерепное кровоизлияние, связанное с опухолью
- Любое из следующих лекарств:
- Фермент-индуцирующие противосудорожные препараты в течение двух недель после регистрации
Пациенты, принимающие более 8 мг дексаметазона в день (или эквивалентную дозу стероидов) на момент включения в исследование.
- Любая из следующих предшествующих терапий:
- Лучевая терапия менее чем за 26 недель до регистрации
Химиотерапия, иммунотерапия, бевацизумаб или любой исследуемый препарат в течение четырех недель или кармустин (CCNU) или ломустин (BCNU) в течение шести недель до регистрации
- Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.
- История гиперчувствительности к активным или неактивным вспомогательным веществам WSD0628 или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным WSD0628.
- Рефрактерная тошнота и рвота, если они не контролируются поддерживающей терапией, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный продукт или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию WSD0628
- Неконтролируемая гипертония
- История тяжелой черепно-мозговой травмы или инсульта
- Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа А (повышение дозы)
Лечение WSD0628 следует начинать за день до начала лучевой терапии (день 1).
Лучевая терапия проводится в течение 10 рабочих дней подряд (день 2–15, не включая выходные и праздничные дни), а WSD0628 будет проводиться только в эти 10 рабочих дней подряд за ≥30 минут, но ≤2 часа до облучения.
|
Нетоксичное соединение, подавляющее реакцию на повреждение ДНК, связанную с лучевой терапией.
• WSD-0628 радиосенсибилизирует клетки глиобластомы.
|
|
Экспериментальный: Группа B (расширение дозы)
Лечение WSD0628 следует начинать за день до начала лучевой терапии (день 1). Лучевая терапия проводится в течение 10 рабочих дней подряд (день 2–15, не включая выходные и праздничные дни), а WSD0628 будет проводиться только в эти 10 рабочих дней подряд за ≥30 минут, но ≤2 часа до облучения. Часть исследования группы B (расширение дозы) будет открыта после завершения группы A (повышение дозы). |
Нетоксичное соединение, подавляющее реакцию на повреждение ДНК, связанную с лучевой терапией.
• WSD-0628 радиосенсибилизирует клетки глиобластомы.
|
|
Экспериментальный: Группа C (лечение пенетрантности опухоли)
Одно лечение WSD0628 будет проведено до облучения, и хирургическая резекция будет выполнена в тот же день. Две введенные дозы будут определяться группой А и группой В. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1.
Эта часть исследования откроется после завершения группы А (повышение дозы). Эта часть исследования будет открыта для пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности для дальнейшей оценки эффективности, безопасности, переносимости, фармакокинетики и биологической активности WSD0628 в сочетании с лучевой терапией в определенных подгруппах пациентов. |
Нетоксичное соединение, подавляющее реакцию на повреждение ДНК, связанную с лучевой терапией.
• WSD-0628 радиосенсибилизирует клетки глиобластомы.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определите максимально переносимую дозу WSD0628 в сочетании с лучевой терапией для пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности.
Временное ограничение: 4 недели после последнего дня ЛТ (до 60 дней)
|
Используйте схему байесовского оптимального интервала (BOIN) для обоснования решений о повышении и снижении дозы и, в конечном итоге, для определения максимально переносимого уровня дозы (MTD) WSD0628 в популяции пациентов.
|
4 недели после последнего дня ЛТ (до 60 дней)
|
|
Определите рекомендуемую дозу WSD0628 фазы 2 в сочетании с лучевой терапией для пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности.
Временное ограничение: 4 недели после последнего дня ЛТ (до 60 дней)
|
Оцените показатели биологической активности, используя баллы желательности на основе рангов (RDS), полученные для каждого из уровней доз, чтобы определить, какие из этих баллов лучше всего рассматривать при совместном рассмотрении токсичности и биологической активности.
Оценки желательности на основе рангов (RDS) для этого дизайна BOIN12 будут использоваться для определения наилучшей дозы.
|
4 недели после последнего дня ЛТ (до 60 дней)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Измерить частоту острых побочных эффектов, связанных с применением WSD0628 одновременно с облучением.
Временное ограничение: 4 недели после последнего дня ЛТ (до 60 дней)
|
Все НЯ должны быть задокументированы в медицинской карте субъекта.
|
4 недели после последнего дня ЛТ (до 60 дней)
|
|
Оцените противоопухолевую активность WSD0628, введенную одновременно с облучением, включая частоту внутричерепного общего ответа (ЧОО)
Временное ограничение: 4 недели после последнего дня ЛТ (до 60 дней)
|
Частота общего ответа определяется как доля пациентов, достигших частичного ответа (PR) или полного ответа (CR), деленная на общее количество пациентов, получавших терапию.
Будут рассчитаны точные биномиальные 95% доверительные интервалы для общей частоты ответов.
|
4 недели после последнего дня ЛТ (до 60 дней)
|
|
Оценить противоопухолевую активность WSD0628, введенную одновременно с облучением, включая выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП).
Временное ограничение: Начало исследуемой терапии до первого случая прогрессирования или смерти
|
Первичной мерой отклика будут серийные измерения произведения двух наибольших диаметров поперечного сечения (двунаправленное произведение) с использованием критериев RANO и iRANO.
|
Начало исследуемой терапии до первого случая прогрессирования или смерти
|
|
Оценить противоопухолевую активность WSD0628, введенную одновременно с облучением, включая объемное изменение размера опухоли.
Временное ограничение: Начало исследуемой терапии до первого случая прогрессирования или смерти
|
измеряется с помощью МРТ/КТ
|
Начало исследуемой терапии до первого случая прогрессирования или смерти
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: William G. Breen, MD, Mayo Clinic
- Главный следователь: Jann N. Sarkaria, MD, Mayo Clinic
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- MC220712
- R01FD007842 (Грант/контракт FDA США)
- 23-004794 (Другой идентификатор: Mayo Clinic Institutional Review Board)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .